一~六:定义/诊断/分期/慢性持续期的治疗原则/慢性持续期的治疗药物/哮喘急性发作期的处理(见上篇)

七:重度哮喘:

(一)定义:

需长期(阶梯式)治疗方案的第4级或第5级哮喘药物治疗才能够维持控制或即使在上述治疗下仍表现为“未控制”哮喘。重度哮喘分为2种:①单纯重度哮喘:第4级治疗能维持控制,但降级治疗则会失去控制;②重度难治性哮喘:第4级治疗不能维持控制,需第5级治疗。重度哮喘分以下几种临床类型:(1)早发过敏性哮喘;(2)晚发持续嗜酸粒细胞性哮喘;(3)频繁急性发作性哮喘;(4)持续气流受限性哮喘;(5)肥胖相关哮喘。

(二)治疗:

1. 教育和管理:依从性差、吸入药物使用不正确是哮喘难控制重要因素,教育提高患者依从性,掌握正确吸药技术,并自我监测病情。

2. 去除诱发因素、治疗与哮喘有关的共患疾病:以上两种因素是哮喘难以控制的重要原因。①识别并避免接触各种过敏原及各种触发因素,主动和被动吸烟以及大气污染也是导致哮喘控制不良的重要原因。②对存在心理因素(焦虑抑郁)、严重鼻炎/鼻窦炎/鼻息肉/声带功能不全(可诱发喉部阻塞)、胃食管反流、阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征等应给予积极有效的治疗。

3. 药物治疗:

用于重度哮喘的药物包括ICS(及OCS)、LABA/LAMA/LTRA/缓释茶碱、单克隆抗体/大环内酯类药物等。

糖皮质激素:重度哮喘通常需大剂量ICS, 如:每日二丙酸倍氯米松>1 000 μg(标准颗粒HFA)或>400 μg(超细颗粒HFA)、布地奈德>800 μg(DPI)、丙酸氟替卡松>500 μg(DPI)。对于大剂量ICS维持治疗再联合其他控制药物仍未控制者,或反复急性发作的患者,建议加用OCS作为维持用药,推荐初始剂量:泼尼松片每日0.5~0.8 mg/kg体重,当哮喘症状控制并维持一段时间后,逐渐减少OCS剂量,并确定最低维持剂量(一般≤10 mg/d)长期口服治疗。

支气管性哮喘的最佳治疗方法(支气管哮喘诊治规范)(1)

LABA、LAMA、LTRA以及茶碱都需要与ICS联合使用。

生物靶向药物:是近年来用于重度哮喘新药,目前药物有:(1)抗IgE单克隆抗体:该药能够特异性地与IgE的FcεRI位点结合,从而阻断IgE与肥大细胞、嗜碱性细胞等靶细胞结合,抑制IgE介导的肥大细胞和嗜碱性细胞的活化和脱颗粒。推荐作为第5级治疗药物之一,经过吸入大剂量ICS,并联合LABA、LAMA等其他控制药物治疗后,症状仍未控制,且血清总IgE水平增高的重度过敏性哮喘。其治疗剂量及使用频率计算需基于患者血清总IgE水平和公斤体重,根据计量表计算出相应的给药剂量,每次皮下注射75~600 mg,每2~4周给药一次。抗IgE单克隆抗体治疗的起效时间目前没有较肯定的证据,一般至少使用12~16周后评估疗效。抗IgE单克隆抗体治疗可改善重度哮喘患者的症状、肺功能和生活质量,减少OCS和急救用药,降低哮喘严重急性发作率。抗IgE单克隆抗体安全性良好,常见不良反应为发热、头痛、注射部位局部反应,但也有个别报道严重过敏反应,因此该药应在具备有抢救过敏性休克的相关医疗机构进行注射,注射人员必须要经过专业培训。(2)抗IL-5单克隆抗体:通过阻断IL-5的作用,抑制体内嗜酸粒细胞增多,可减少近50%急性发作,减少约1/3急诊或住院率,减少口服激素剂量,改善哮喘控制和肺功能等。已上市的产品有美泊利单抗等。推荐外周血嗜酸粒细胞≥300/μl的重度哮喘者第5级治疗药物之一。(3)抗IL-5受体(IL-5R)的单克隆抗体:如贝那利单抗。抗IL-5R单克隆抗体直接作用于嗜酸粒细胞表面的IL-5Rα,通过抗体依赖的细胞毒作用直接快速地清除嗜酸粒细胞。研究结果表明贝那利单抗用于重度嗜酸粒细胞性哮喘疗效显著,改善患者症状、肺功能和生活质量,同时显著减少口服激素的剂量。推荐对用第4级、第5级方案治疗,哮喘仍然不能控制,外周血嗜酸粒细胞≥300/μl重症哮喘,推荐使用抗IL-5单克隆抗体和抗IL-5R单克隆抗体治疗。也有推荐外周血嗜酸粒细胞≥150/μl,以往有哮喘发作的重症哮喘患者即可以使用抗IL-5单克隆抗体和抗IL-5R单克隆抗体治疗。(4)抗IL-4R单克隆抗体:如Dupilumab,该药与IL-4R结合,能抑制IL-4R与IL-4和IL-13结合,阻断其介导的下游信号转导,抑制气道炎症,减少嗜酸粒细胞。该药治疗后可以减少口服激素用量,减少急性发作,改善症状和肺功能。推荐抗IL-4R单克隆抗体用于外周血嗜酸粒细胞≥150/μl或FeNO>25 ppb的重度哮喘治疗。(5)大环内酯类药物:在美国胸科学会和欧洲呼吸学会2019年颁布了新的难治性哮喘诊治指南,在第5级的成人哮喘患者,经规范治疗后哮喘症状仍然不能控制,有条件的推荐试用大环内酯类药物治疗,如口服阿奇霉素250~500 mg/d,每周3次,治疗26~48周,可以减少哮喘急性发作。但长期使用大环内脂类药物可以有腹泻、QT间期延长、听力减退等不良反应。该药治疗一年以上对哮喘的获益和风险还缺乏临床研究。

4. 支气管热成形术(BT):在支气管镜下进行的非药物治疗,能够减少气道平滑肌的数量、降低ASM收缩力、改善哮喘控制水平、提高患者生活质量,并减少药物的使用。短期疗效与安全性正逐渐被越来越多研究所证实,但远期疗效仍需研究。

对于已经规范使用了GINA第4级或第5级治疗方案半年或更长时间治疗后,仍然不能达到良好控制的哮喘患者;或者已经规范使用GINA第4级或第5级治疗方案后,虽然可维持哮喘控制,但在降级治疗中(尤其是口服激素减量时)反复失去控制者可考虑BT治疗。

铁营医院急诊内科(李雪峰)2022.03.13(个人总结,供参考,欢迎指正)

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