一～六：定义/诊断/分期/慢性持续期的治疗原则/慢性持续期的治疗药物/哮喘急性发作期的处理（见上篇）
七：重度哮喘：
（一）定义：
需长期（阶梯式）治疗方案的第4级或第5级哮喘药物治疗才能够维持控制或即使在上述治疗下仍表现为“未控制”哮喘。重度哮喘分为2种：①单纯重度哮喘：第4级治疗能维持控制，但降级治疗则会失去控制；②重度难治性哮喘：第4级治疗不能维持控制，需第5级治疗。重度哮喘分以下几种临床类型：（1）早发过敏性哮喘；（2）晚发持续嗜酸粒细胞性哮喘；（3）频繁急性发作性哮喘；（4）持续气流受限性哮喘；（5）肥胖相关哮喘。
（二）治疗：
1. 教育和管理：依从性差、吸入药物使用不正确是哮喘难控制重要因素，教育提高患者依从性，掌握正确吸药技术，并自我监测病情。
2. 去除诱发因素、治疗与哮喘有关的共患疾病：以上两种因素是哮喘难以控制的重要原因。①识别并避免接触各种过敏原及各种触发因素，主动和被动吸烟以及大气污染也是导致哮喘控制不良的重要原因。②对存在心理因素（焦虑抑郁）、严重鼻炎/鼻窦炎/鼻息肉/声带功能不全（可诱发喉部阻塞）、胃食管反流、阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征等应给予积极有效的治疗。
3. 药物治疗：
用于重度哮喘的药物包括ICS（及OCS）、LABA/LAMA/LTRA/缓释茶碱、单克隆抗体/大环内酯类药物等。
糖皮质激素：重度哮喘通常需大剂量ICS， 如：每日二丙酸倍氯米松>1 000 μg（标准颗粒HFA）或>400 μg（超细颗粒HFA）、布地奈德>800 μg（DPI）、丙酸氟替卡松>500 μg（DPI）。对于大剂量ICS维持治疗再联合其他控制药物仍未控制者，或反复急性发作的患者，建议加用OCS作为维持用药，推荐初始剂量：泼尼松片每日0.5~0.8 mg/kg体重，当哮喘症状控制并维持一段时间后，逐渐减少OCS剂量，并确定最低维持剂量（一般≤10 mg/d）长期口服治疗。
LABA、LAMA、LTRA以及茶碱都需要与ICS联合使用。
生物靶向药物：是近年来用于重度哮喘新药，目前药物有：（1）抗IgE单克隆抗体：该药能够特异性地与IgE的FcεRI位点结合，从而阻断IgE与肥大细胞、嗜碱性细胞等靶细胞结合，抑制IgE介导的肥大细胞和嗜碱性细胞的活化和脱颗粒。推荐作为第5级治疗药物之一，经过吸入大剂量ICS，并联合LABA、LAMA等其他控制药物治疗后，症状仍未控制，且血清总IgE水平增高的重度过敏性哮喘。其治疗剂量及使用频率计算需基于患者血清总IgE水平和公斤体重，根据计量表计算出相应的给药剂量，每次皮下注射75~600 mg，每2~4周给药一次。抗IgE单克隆抗体治疗的起效时间目前没有较肯定的证据，一般至少使用12~16周后评估疗效。抗IgE单克隆抗体治疗可改善重度哮喘患者的症状、肺功能和生活质量，减少OCS和急救用药，降低哮喘严重急性发作率。抗IgE单克隆抗体安全性良好，常见不良反应为发热、头痛、注射部位局部反应，但也有个别报道严重过敏反应，因此该药应在具备有抢救过敏性休克的相关医疗机构进行注射，注射人员必须要经过专业培训。（2）抗IL-5单克隆抗体：通过阻断IL-5的作用，抑制体内嗜酸粒细胞增多，可减少近50%急性发作，减少约1/3急诊或住院率，减少口服激素剂量，改善哮喘控制和肺功能等。已上市的产品有美泊利单抗等。推荐外周血嗜酸粒细胞≥300/μl的重度哮喘者第5级治疗药物之一。（3）抗IL-5受体（IL-5R）的单克隆抗体：如贝那利单抗。抗IL-5R单克隆抗体直接作用于嗜酸粒细胞表面的IL-5Rα，通过抗体依赖的细胞毒作用直接快速地清除嗜酸粒细胞。研究结果表明贝那利单抗用于重度嗜酸粒细胞性哮喘疗效显著，改善患者症状、肺功能和生活质量，同时显著减少口服激素的剂量。推荐对用第4级、第5级方案治疗，哮喘仍然不能控制，外周血嗜酸粒细胞≥300/μl重症哮喘，推荐使用抗IL-5单克隆抗体和抗IL-5R单克隆抗体治疗。也有推荐外周血嗜酸粒细胞≥150/μl，以往有哮喘发作的重症哮喘患者即可以使用抗IL-5单克隆抗体和抗IL-5R单克隆抗体治疗。（4）抗IL-4R单克隆抗体：如Dupilumab，该药与IL-4R结合，能抑制IL-4R与IL-4和IL-13结合，阻断其介导的下游信号转导，抑制气道炎症，减少嗜酸粒细胞。该药治疗后可以减少口服激素用量，减少急性发作，改善症状和肺功能。推荐抗IL-4R单克隆抗体用于外周血嗜酸粒细胞≥150/μl或FeNO>25 ppb的重度哮喘治疗。（5）大环内酯类药物：在美国胸科学会和欧洲呼吸学会2019年颁布了新的难治性哮喘诊治指南，在第5级的成人哮喘患者，经规范治疗后哮喘症状仍然不能控制，有条件的推荐试用大环内酯类药物治疗，如口服阿奇霉素250~500 mg/d，每周3次，治疗26~48周，可以减少哮喘急性发作。但长期使用大环内脂类药物可以有腹泻、QT间期延长、听力减退等不良反应。该药治疗一年以上对哮喘的获益和风险还缺乏临床研究。
4. 支气管热成形术（BT）：在支气管镜下进行的非药物治疗，能够减少气道平滑肌的数量、降低ASM收缩力、改善哮喘控制水平、提高患者生活质量，并减少药物的使用。短期疗效与安全性正逐渐被越来越多研究所证实，但远期疗效仍需研究。
对于已经规范使用了GINA第4级或第5级治疗方案半年或更长时间治疗后，仍然不能达到良好控制的哮喘患者；或者已经规范使用GINA第4级或第5级治疗方案后，虽然可维持哮喘控制，但在降级治疗中（尤其是口服激素减量时）反复失去控制者可考虑BT治疗。
铁营医院急诊内科（李雪峰）2022.03.13（个人总结，供参考，欢迎指正）
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