引言
这是一例结外NK/T细胞淋巴瘤的病例，鼻型（Extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal type）属于非霍奇金淋巴瘤(NHL)的一种少见类型，约占NHL的2%-10%，其恶性细胞大部分来源于成熟的NK细胞，少部分来源于NK样T细胞，因此称之为NK/T细胞淋巴瘤。
该患者表现为持续反复的咳嗽、咳痰和发热症状，但就医过程辗转而始终未能抓到这个「真凶」，原因究竟在哪？检测不对？判断不对？思路不对？实际上，这样的案例对呼吸科医生的临床思维能力是一种考验。在该案例诊疗过程中，详细采集病史和查体，从既往检查中排除不成立的诊断，形成正确清晰的诊疗思路，是我们临床工作中需要努力的方向。该患者病史较长，多家医院治疗效果不佳，如何从纷繁复杂的既往病史中抽丝剥茧，分析反复发热伴胸腔积液的病因？应继续完善哪些检查？哪些检查对临床诊断具有重要意义？一些经验与同道分享。
患者反复发热伴胸腔积液，胸部CT平扫 增强CT提示纵隔淋巴结肿大，胸水脱落细胞未找到肿瘤细胞，EBUS检查也未找到肿瘤依据
患者是一名57岁的女性，职业会计。主诉为「反复咳嗽、咳痰伴发热1月余」于2021年2月24日被我科收治。患者自2021年1月初一次受凉后就出现咳嗽症状，咳少许白痰，易咳出，自觉夜间发热，未测体温。患者就诊于当地医院，予口服感冒药2周（具体不详）后，咳嗽、咳痰症状稍有减轻。
图1：2021年1月20日患者的胸部CT平扫（外院）
2021年1月20日，患者再次出现体温升高，伴畏寒、寒战，就诊于当地A医院，测体温38℃，血常规示：白细胞 7.81×109/L、CRP 20.49mg/L、N% 81.6%；胸部CT示：肺部感染，右侧胸腔积液，予「左氧氟沙星片、头孢丙烯片」口服抗感染，对乙酰氨基酚片退热治疗。紧接着2021年1月21日，患者又转诊到当地B医院住院治疗。胸水B超示：「右侧胸腔积液，最大前后径47mm」，予行胸腔置管引流术。胸水常规：李凡他试验阳性，有核细胞分类总数100%，单核细胞88%；胸水生化：LDH 420U/L、糖 7.12mmol/L、总蛋白 57.9g/L、ADA 43.78U/L；胸水NGS阴性；胸水脱落细胞：见淋巴细胞、间皮细胞，未见异型细胞；T-SPOT阴性。
图2：2021年1月29日患者的胸部CT平扫 增强CT（外院）
2021年1月29日，行胸部增强CT示：1.右肺炎症，左下肺少许慢性炎症；2.右侧胸膜增厚、粘连，右侧胸膜包裹性积液；气管前间隙、隆突下及右肺门肿大淋巴结，右中间支气管壁增厚，恶性病变不除外，建议气管镜检查。予「莫西沙星联合他唑仙抗感染，氨溴索化痰」等治疗，建议转至上级医院行支气管镜明确诊断。
2021年2月2日，患者又转诊至当地C医院。2021年2月3日查血提示CRP>15.36mg/L；肿瘤标记物示：铁蛋白 343.42ng/ml、糖类抗原CA125 175.8U/ml，其余均正常；胸水常规：黏蛋白试验阳性，嗜酸性粒细胞 0.0%，组织细胞 3%，间皮细胞太少，中性粒细胞 5%，红细胞计数10×109/L，淋巴细胞 92%，有核细胞计数11424×106/L；胸水脱落细胞液基病理：淋巴组织增生，以淋巴细胞、组织细胞增生为主。自身免疫全套阴性。
2021年2月4日，行气管镜检查，术中见：「隆突尖锐，各支气管管腔通畅，未见新生物，右下叶后段予刷检、灌洗」，行「超声支气管镜示：S8\S10淋巴结异常低回声信号，在超声引导下实时行Olympus 21G穿刺针穿刺S8，组织条块送检病理」，「纤支镜刷片示：未见异型细胞；ES8冲洗液基示：未见异型细胞；BALF示：未见异型细胞」。考虑结核性胸膜炎可能性大。
2021年2月8日，患者又转至当地D医院继续治疗。血液检查提示：ESR 43mm/h；血、痰结核抗体、痰X-pert、T-SPOT、胸水结核杆菌DNA均未见明显异常；血常规示：WBC 8.3×109/L、N 6.35×109/L、CRP 30.3mg/L；PCT<0.02ng/ml；胸水常规：李凡他试验（ ），细胞计数 8.791×109/L，单核细胞 97%，多核细胞 3%；胸水生化：总蛋白 42.0g/L，LDH 600U/L，ADA 48U/L，G 3.84mmol/L；痰找抗酸杆菌阴性；痰普通培养：流感嗜血杆菌（4 ）。
图3：2021年2月20日患者的胸部CT平扫（外院）
2021年2月10日开始，予HREZ诊断性抗结核治疗，辅以强的松口服抗炎及保肝护胃补钾等对症治疗。2021年2月15日，患者又开始出现反复的发热。2021年2月20日，复查胸部CT及2月22日复查胸腔超声示：胸腔积液较前增多；2月23日再次行右侧胸腔穿刺置管术引流胸水，为淡黄色浑浊胸水。期间患者仍有反复发热，偶有夜间盗汗。
既往史及个人史：
患者有小儿麻痹症病史，否认高血压病史，否认糖尿病史，否认冠心病史，否认结核、肝炎等传染病史，否认外伤史，10年前因胆囊结石行腹腔镜下胆囊切除术，否认输血史，否认食物及药物过敏史。婚育史：1-0-0-1，1子体健。否认家族遗传病史。
体格检查：
T 36.5℃ P 106次/分 R 20次/分 BP 126/78mmHg；一般情况尚可，步入病房；浅表淋巴结未触及肿大；右侧背部胸腔置管在位，双肺叩诊清音，右下肺呼吸音低，余呼吸音粗，两侧语颤音相等；未闻及干湿性啰音；心腹查体未及明显阳性体征。
初步诊断：
1. 右侧胸腔积液待查：结核渗出性胸膜炎？癌性胸水？肺炎旁胸腔积液？
2. 胆囊切除术后
为什么患者在外院行诊断性抗结核联合激素治疗，仍有反复发热？她究竟是什么病？进一步需要哪些检查？这是我们需要思考的问题。
患者病史较长，反复发热伴胸腔积液，为单侧渗出性胸水，应从感染性和非感染性疾病进行分析？还该完善哪些检查？
根据患者外院的病史和辅助检查，能否判定患者发热伴胸腔积液的原因？我们还应完善哪些检查？根据患者的临床表现，目前的诊断方向在哪？围绕这些引申出来的问题作进一步分析，团队认为，该患者病史较长，反复发热伴胸腔积液，为单侧渗出性胸水，应该从感染性和非感染性疾病进行分析：
1、感染性疾病：肺炎旁胸腔积液、结核性渗出性胸腔积液均不支持，抗细菌和抗结核治疗效果不佳，需考虑特殊病原菌感染、寄生虫或者病毒等疾病，建议进一步行病毒抗体全套、外周血NGS、胸腔镜检查排除。
2、非感染疾病：虽然外院EBUS和胸水脱落细胞未找到肿瘤证据，但患者反复发热，呈消耗状态，需考虑恶性胸水，如肺癌、恶性胸膜间皮瘤、淋巴瘤可能，还要考虑自身免疫疾病等，建议完善自身免疫治疗、胸腔镜检查、全身PET-CT检查明确。
患者入院后完善了下列检查：
图4：2021年2月25日患者的内科胸腔镜检查：壁层胸膜和膈肌上可见结节状突起伴黑色色素沉着，予以活检。
2021年2月25日检查如下：
心电图：窦性心动过速 QRS电轴右偏 T波改变。
腹部超声：肝内钙化灶，其余未见异常。
心脏超声：1.房水平分流，卵圆孔未闭可能；2.左室舒张功能减退，收缩功能正常；3.心脏各房室大小正常。
胸水常规：外观 黄色浑浊,李凡特试验(极弱阳性)白细胞计数 8874×106/L，红细胞计数 15000×106/L，中性分叶核 4%，淋巴细胞 88%。
胸水生化：总蛋白 49.4g/L，乳酸脱氢酶 670U/L，腺苷脱氨酶 50U/L。
胸水肿标：CYFRA 86.7ug/L，癌胚抗原 2.02ug/L，CA19-9 5.41U/ml，CA125 516.9U/ml，鳞状细胞癌相关抗原 2.7ng/ml。
粪隐血：阳性；
血肿瘤标志物：神经特异烯醇酶 17.0ug/L、CYFRA211 4.86ug/L、AFP 0.77ug/L、CEA 1.81ug/L、CA19-9 7.76U/ml、CA125 126.6U/ml、鳞状细胞癌相关抗原 0.5ng/ml；
结核抗体：阴性；
内毒素、G试验：阴性；
PCT：阴性。
期间收到2021年2月24日BNP结果：101pg/ml。
2021年3月1日-3月3日检查如下：
T-SPOT（2021年3月1日）：阴性；
自身免疫性抗体（2021年3月2日）：阴性；
病毒抗体（2021年3月3日）：抗EBV-IgG（ ）、抗EBV-IgM（-）、抗巨细胞病毒IgM （-）、抗巨细胞病毒IgG（ ），其余病毒均阴性。
图5：患者入院后最高体温曲线
图6：患者入院后WBC变化（×109/L）
图7：患者入院后CRP变化（mg/L）
图8：患者入院后血沉变化（mm/H）
图9：2021年3月8日患者的胸部CT平扫
从2021年3月8日的胸部CT平扫图可见：1.右肺病变，右侧胸腔积液，恶性不除外，建议胸部CT平扫 增强检查；2.左肺多发结节，建议随访；3.纵隔及右侧腋下多发淋巴结肿大；4.甲状腺双侧叶密度不均，建议超声检查；5.双侧肾上腺增粗。
以下是患者入院后的治疗：
2月25日至3月9日：继续抗结核治疗，具体方案为「异烟肼 0.3g QD 利福平0.45g QD 吡嗪酰胺0.5g TID 拜复乐0.4g QD 强的松20mg QD」,但患者体温未见明显下降。从3月5日后，加用更昔洛韦200mg 静滴QD。但患者体温仍未控制。从目前的情况看，似乎诊断陷入僵局？
全科讨论重点围绕患者外院和入院后反复发热，影像学进展，血沉和CRP持续升高几个方面特点探究病因，加做哪些检查是关键？
根据患者的上述情况团队进行了全科室讨论，意见如下：
陈杨主治医师意见：
该女性患者反复发热伴胸腔积液，体温反复升高，血沉、CRP持续上升，病程中无明显畏寒、寒战，感染性疾病中需重点鉴别结核性胸膜炎，但目前病原学无依据，抗结核治疗无效，结核可能性较小。非感染性疾病中，需首先考虑淋巴瘤可能，下一步建议行内科胸腔镜检查及全身PET-CT检查。
王湘芸副主任医师意见：
患者为单侧胸腔积液，多次检查提示渗出液，需要考虑结核性渗出性胸膜炎、恶性胸腔积液、肺炎旁胸腔积液、自身免疫性疾病。结核性渗出性胸膜炎目前依据不足，T-SPOT阴性，胸腔镜下无结核典型的渗出、粘连、多发病变的表现。患者外院和我科均进行了诊断性抗痨治疗，但患者体温无明显改变，提示抗痨治疗无效，结核可能性较小。外院行EBUS和胸水脱落细胞未见肿瘤细胞，相较于实体肿瘤，淋巴瘤可能性较大。外院抗感染治疗无效，肺炎旁胸水可能性不大。外院CRP和血沉均明显升高，但外院自身免疫指标为阴性，无关节疼痛、皮疹等表现，暂不考虑自身免疫性疾病。下一步建议行血液NGS检测、等待内科胸腔镜病理结果及全身PET-CT检查进一步明确诊断。
石昭泉主任医师意见：
该女性患者反复发热伴胸腔积液，病程较长，胸部CT平扫提示脏层胸膜明显增厚，呈钉突样改变，胸膜病变较前进展，外院抗细菌感染和抗结核治疗无效，不考虑感染性疾病。需要考虑非感染疾病，患者反复发热，纵隔和腋下淋巴结增大，高度怀疑淋巴瘤，也需要和胸膜间皮瘤鉴别。已行内科胸腔镜检查，等待病理结果，建议全身PET-CT、骨穿检查明确。
唐昊主任意见：
该患者反复发热，抗痨治疗无效，影像学提示单侧胸腔积液伴肺内浸润性病灶，同时多发淋巴结肿大，联合激素治疗后体温正常5天后再次升高。需考虑以下疾病：1、淋巴瘤：患者有发热、盗汗、纵隔和腋下淋巴结肿大，肺内病灶边界清楚，淋巴瘤可能性较大，建议行外周血NGS检查、M蛋白、胸部CT平扫 增强、全身PET-CT检查，胸腔镜检查提示病灶较局限，活检提示病变部位质地较软，与结核弥漫性病变不相符，继续等待病理结果，必要时行肺穿刺检查明确。2、胸膜间皮瘤：患者无石棉接触史等高危因素，肺内病灶和胸水进展较快，可能性较小，建议行胸腔镜检查明确。3、感染性疾病：目前可能性较小，建议行外周血NGS检查等进一步排除。
于是，我们对该患者进行了进一步检查，结果如下：
2021年3月8日，血NGS：人类疱疹病毒4型（EBV） 检出序列数 8157，近平滑念珠菌检出序列数6。
团队对病例特点进行了总结：
1、中年女性，起病急，病程较长。
2、发热伴咳嗽、咳痰起病，影像学提示右侧斑片影伴胸腔积液，纵隔淋巴结肿大，抗细菌、抗结核、抗病毒、激素抗炎治疗无效。入院后出现反复稽留高热至39-40度，无明显畏寒、寒战、皮疹、关节痛等。
3、查体：急性面容，全身浅表淋巴结无肿大，无皮疹，右下叶呼吸音低，叩诊浊音，呼吸音低。
4、辅助检查：血沉、CRP持续升高，WBC正常，L下降，胸腔镜提示壁层胸膜和膈肌散在结节，外院EBUS、自身免疫、PCT、T-SPOT、G试验未见异常，血液NSG提示检出EBV病毒和近平滑念珠菌。
进一步检查及结果如下：
考虑到患者反复高热，于2021年3月11日予甲强龙40mg静推1/日，后患者体温下降至37-38℃。同时进行了胸腔镜活检病理检查。3月12日，行全身PET-CT检查：右肺及右侧胸膜多发病变，胸腔积液，伴纵隔、右肺门、右侧腋窝、右侧膈肌旁、腹膜后多发淋巴结肿大，恶性可能。患者3月11日的胸腔镜活检病理结果回报：(胸壁)非霍基金淋巴瘤，考虑结外NK/T细胞淋巴瘤（鼻型）。骨穿结果：骨髓有核细胞增生明显，粒系增生明显活跃，红系增生尚活跃，淋巴系占6%,查见个别淋巴细胞形态欠佳，类圆形，胞浆深蓝，核类圆，核浆比大，染色质较粗，查见隐约核仁，阅片见嗜血现象。
最终诊断为：结外NK/T细胞淋巴瘤。诊断明确后，患者转入血液科进行下一步的治疗。
由此，我们再回顾患者从最开始的反复发热到辗转多家医院最终至我科诊断明确的全过程，思考总结如下：
1、结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型(Extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal type)属于非霍奇金淋巴瘤(NHL)的一种少见类型，约占NHL的2%-10%，其恶性细胞大部分来源于成熟的NK细胞，少部分来源于NK样T细胞，因此称之为NK/T细胞淋巴瘤。多数病例原发于鼻腔和咽喉部以上部位，少数病例原发于鼻外，如皮肤、胃肠道、肺等，极少数病例发病初期即表现为全身播散，而无明显鼻腔受累。肺部受累可有咳嗽、咯血等。该肿瘤一个重要的临床特点即容易发生噬血细胞综合征，表现为发热、肝脾肿大、血细胞减少、组织可见噬血细胞现象、肝功能异常、血乳酸脱氢酶升高、血清铁蛋白升高等。多数病例存在EB病毒感染证据，且EBV阳性患者预后较差。该患者反复发热伴胸水，抗感染治疗无效，病毒抗体和外周血NGS均检测到了EB病毒感染证据，但是抗病毒治疗无效。一旦发现EB病毒感染，需要考虑淋巴瘤可能；
2、对于此类反复发热伴胸腔积液、纵隔及腋下多部位淋巴结肿大的患者，需要考虑非感染疾病，如淋巴瘤、肺癌、胸膜间皮瘤等等，胸水脱落细胞和EBUS检查有局限性，应及早行全身PET-CT、内科胸腔镜等检查明确诊断；
3、该患者T-SPOT阴性，血沉和CRP持续升高，外院抗结核联合激素治疗无效，影像学持续进展，需调整诊疗思路，进一步排查结核的依据，以及积极探寻非感染疾病的证据。
专家介绍
唐昊
上海长征医院（海军军医大学第二附属医院）呼吸与危重症医学科主任，中华医学会呼吸病学分会 9/10届青委会委员，中国医师协会呼吸医师分会青年委员，上海市医学会呼吸病学分会委员兼哮喘学组副组长，上海市医学会变态反应分会委员，上海市医师协会呼吸医师分会委员，上海市优秀学术带头人，上海市曙光学者，上海市浦江人才，上海市青年科技启明星，上海市卫生系统“新优青”，主持国家自然科学基金4项，第一作者/通讯作者发表SCI论文20余篇，IF>10分3篇，累计影响因子95分。
石昭泉
上海长征医院（海军军医大学第二附属医院）呼吸与危重症医学科主任医师、教授，博士，美国Lovelace呼吸研究所博士后，研究生导师。主要研究方向：哮喘、COPD的基础研究和临床防治及肺癌介入治疗。学术兼职：上海市医学会呼吸专业委员会委员，上海市抗癌协会呼吸肿瘤内镜专业委员会常委，上海市康复工程研究会呼吸康复专业委员会委员。国家自然科学基金、江苏省、安徽省、苏州市科技项目及奖项评审专家；上海市医疗事故鉴定专家组专家成员；上海市呼吸专业质控督查专家。
王湘芸
上海长征医院（海军军医大学第二附属医院）呼吸与危重症医学科副主任医师，上海医师协会呼吸分会成员，主要研究方向：慢阻肺和肺癌。发表SCI文章3篇和国内论著7篇，主持并参与军队课题及上海市课题4项，参编著作4本。
本文完
采写编辑：冬雪凝；责编：Jerry
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