这部影片开始说到T病毒肆虐，在地球浩劫开始造成此灾难的负责人却躲到了地下。继续实验着T病毒。他们以为在高科技碉堡里很安全，其实他们错了。
四年后的一天，雨伞企业东京总部，威斯克发现有人入侵，来人正是爱丽丝的克隆体。具有和爱丽丝一样强大的实力。经过一番激战，威斯克一看，事情不妙，坐飞机逃离，起飞后。炸掉了总部，爱丽丝的克隆体一同葬身废墟之中。没想到真正的爱丽丝在飞机上出现了。来到威斯克的跟前。威斯克突然转身给爱丽丝注射了药物。使爱丽丝超能力消失。这时飞机发出警报，来不及操纵撞山坠毁，爱丽丝从火堆中摇摇晃晃地走了出来，不得不佩服生命力的强大。
六个月以来，一直有一个广播在喊着说：这里是亚雅凯地，以紧急频道广播，这里没有感染。我们提供安全食物和庇护。在爱丽丝向保护伞展开复仇时。最后一批幸存者。坐直升机去避难。他们去往阿拉斯加的亚凯地。爱丽丝也开着飞机来到了亚凯地。却看到许多飞机停在那里。没有一个人影，只发现了克莱尔开来的飞机却没看到人。这时出来了一个人袭击爱丽丝被打晕。爱丽丝一看原来是克莱尔，已经失去了记忆，胸前有一个像蜘蛛一样的金属物，应该是控制行为和大脑的东西。
爱丽丝取下来等克莱尔醒来给她讲经历过的事，克莱尔却没有想起来。于是爱丽丝两人继续起飞。来到了洛杉矶，看到有人在一座建筑物上（堡垒监狱）呼救，于是降落下来，而地面上全是被感染的僵尸。这些人以为爱丽丝是从亚凯地来救他们的，可爱丽丝却说，那里没有宣传的天堂，那里什么都没有。
几个人来到室内，看到有个人关在笼子里这个人是克里斯，可是其他人却不信任他。他说是军人，部队撤走时，他留下来的。爱丽丝由于不了解，不太相信他。就在爱丽丝要洗澡时。传来动静原来是僵尸从地下进来。爱丽丝把克里斯放了出来，看到克莱尔后惊喜地叫着妹妹，原来她是克莱尔的哥哥。没有想到在这里相遇了，而克莱尔什么都记不起来。这时外面有一个巨大的僵尸怪拿着大铁锤，在不断地砸着门。而制片人班尼特却乘着飞机开走了。这时僵尸怪们也攻了进来，越打越多，爱丽丝拿着电线跟着跑下楼去，并且引爆了放在上面的炸药。爱丽丝几人又杀了回来，来到僵尸挖出来的地道口。正在研究如何进行逃生，大怪物却来到，由于体型庞大，致使手枪都打不死。在危机关头，克莱尔拿着爱丽丝的小火炮把它打倒，最后爱丽丝把它的头打爆才算结果了它。
三人上了小船来到了大船，看到班尼特开走的飞机坠落在轮船上。三人进来看到了一个平板，上面有囚禁者的资料，于是把它们打开找到了家乐福。克里斯兄妹忙着救人爱丽丝感觉到威斯克就在附近。继续向下搜寻，看到了威斯克坐在那里，从后面出来了两条变异的听话的狗。坐在了威威斯克的两侧。爱丽丝拿起枪。刚要开枪却听到后面有声音，让她放下枪的声音。原来，班尼特投靠了威斯克。爱丽丝放下了枪。威斯克说T病毒让他活了下来。但是他却控制不了。想要吃了爱丽丝。来控制病毒，因为爱丽丝 的DNA比其他人的要强壮。正说着，爱丽丝反身一脚把班尼特。刚要捡枪，两只变异的狗，把爱丽丝拦住。
这时克里斯两个兄妹也进来和威斯克打了起来。威斯克的身手太强了。并且，还能躲避子弹，威斯克把克里斯兄妹关进了冷冻室。这时，爱丽丝把两条变异的狗给杀死了。威斯克张嘴要来吃爱丽丝。家乐福出现把爱丽丝的小火炮扔给了爱丽丝。一枪把威斯克打爆头，把囚禁的人救了出来，这时威斯克却开着飞机逃跑了。原来他已具备了强大的自愈能力。
威斯克拿出引爆器按下了引爆装置，却不想炸弹在飞机上瞬间爆炸。阿卡迪亚号被囚禁的人走上了甲板，爱丽丝广播：说这里没有感染，我们提供安全和食物庇护。如果你在外面。我们会帮助你。这时几十架飞机开了过来。
《生化危机4战神再生》到此结束。等待爱丽丝的会是什么呢？第5季我们再会。
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