文章来源：中华结核和呼吸杂志, 2020,43(05) : 460-463
DOI：10.3760/cma.j.cn112147-20190917-00633
作者：顾永丽 温燕 孙增先 杨广胜
单位：连云港市第一人民医院药学部
摘要
本文综述特异性神经调节剂（加巴喷丁、普瑞巴林、阿米替林、巴氯芬）用于难治性慢性咳嗽的研究进展，为临床合理使用此类药物提供循证依据。基于目前的研究结果表明，特异性神经调节剂可改善难治性慢性咳嗽患者的咳嗽症状，不良反应为头晕、疲劳、头痛等，多可耐受，但未来还需高质量的研究进一步探索其最佳剂量、疗程及长期的治疗效果和安全性。
慢性咳嗽是以咳嗽为唯一症状或主要症状、持续时间超过8周、胸部X线检查无明显异常的咳嗽[1]。对于绝大多数的患者，通过全面详细的检查和询问，通常可以找到导致咳嗽的原因，如咳嗽变异性哮喘、上气道咳嗽综合征、嗜酸粒细胞性支气管炎、变应性咳嗽和胃食管反流性咳嗽等。对于这类患者通过针对病因的治疗，通常咳嗽可以得到缓解或治愈。然而却有一小部分患者，无法找到咳嗽的具体原因，并且对传统的治疗药物反应不佳，此属于难治性慢性咳嗽[2]，这类患者在治疗上更具有挑战性。近年来，研究发现特异性神经调节剂在治疗这类患者的咳嗽时已显示出较好的治疗效果。故本文将综述特异性神经调节剂治疗难治性咳嗽的可能机制、疗效及安全性，旨在为临床用药提供参考。
以"refractory chronic cough""gabapentin""pregabalin""amitriptyline""baclofen"为关键词检索PubMed、Embase、Web of Science等外文数据库，以"难治性咳嗽""加巴喷丁""普瑞巴林""阿米替林""巴氯芬"为关键词检索中国知网和万方数据库。共检索到中文文献14篇，英文文献28篇。
一、难治性慢性咳嗽产生的可能机制
咳嗽反射是机体本能的防御反射，其基本生理途径如下：位于咽喉、气管、支气管、肺及胸膜等部位的受体感受刺激，产生神经冲动，通过迷走神经传入延髓的背侧部的咳嗽中枢和大脑皮质，再通过传出神经到达声门和呼吸肌等处，产生咳嗽的动作和声音。咳嗽感受器包括机械感受器和化学感受器，机械感受器又分布为快适应感受器和慢适应感受器，对肺容积变化、气道平滑肌收缩及气道黏膜水肿等机械刺激敏感。化学感受器分布于整个气道和肺组织，对炎症和辣椒素、缓激肽、P物质等化学刺激敏感，若机体的感受器处于致敏状态，对正常的不引起咳嗽的较弱刺激产生反应，或对阈值以上的刺激产生强烈反应，说明机体处于咳嗽敏感性增高的状态，称为咳嗽高敏感性综合征，此概念由Morice等[3]于2010年首次提出。目前咳嗽高敏感性的机制尚未完全明确，与咳嗽反射通路中外周和中枢感觉神经发生致敏有关。其中外周致敏可能发生在由迷走神经介导的感觉区域，且与瞬时受体电位中的香草酸亚型1（TRPV1）的激活有关[4]。而中枢致敏的特征是中枢感觉通路的兴奋性增加，其中中枢γ-氨基丁酸（GABA）和天门冬氨酸受体（NMDA）参与了中枢致敏[5]。
二、特异性神经调节剂治疗难治性慢性咳嗽的由来及作用机制
难治性咳嗽发生机制中的中枢致敏与神经病理性疼痛相似[6]。如神经病理性疼痛的中枢敏感性主要表现为感觉异常、痛觉过敏和异常性疼痛，相对应的难治性咳嗽可表现为喉部感觉异常、咳嗽敏感性增加和非咳嗽性刺激（如说话或冷空气）导致咳嗽[7]。国外曾有学者报道其在给1例患有偏头痛的青年女性使用加巴喷丁治疗时，困扰患者的难治性咳嗽却意外的得到了明显的缓解[8]。国内也有学者报道其在使用加巴喷丁治疗癫痫和神经痛时，伴随患者的慢性咳嗽同时得到缓解[9]。随后，将治疗神经性疼痛的药物如加巴喷丁、普瑞巴林用于难治性咳嗽患者的研究越来越多，且均显示有较好的效果。然而，有关中枢神经调节剂治疗难治性咳嗽的机制尚未明确，目前主要认为与其抑制咳嗽反射通路中中枢反应性的致敏有关。此外，动物实验发现[10]，加巴喷丁还可减少感染后咳嗽大鼠肺组织TRPV1、P物质、降钙素基因相关肽的表达，降低气道神经源性炎症。
三、几种特异性神经调节剂用于难治性慢性咳嗽的循证依据
1．加巴喷丁：
加巴喷丁是中枢神经递质γ-氨基丁酸的亲脂性类似物，可以通过血脑屏障，通过与中枢电压依赖性钙通道的α2δ亚基结合，抑制神经递质如兴奋性递质P物质的释放，从而发挥镇咳作用。此外，它可能还抑制了咳嗽中枢的N-甲基-D-天冬氨酸受体[11]。临床上加巴喷丁主要用于癫痫和神经性疼痛的治疗，近年来有不少研究发现它对难治性咳嗽亦有治疗作用。最早在2005年，Lee和Mintz[12]对28例有慢性咳嗽或清喉表现的感觉神经病变患者使用加巴喷丁（100~900 mg）治疗的效果进行了观察，结果显示，在使用加巴喷丁4周后，咳嗽症状开始改善，总改善率高达68%（19/28），其中有喉上或喉返神经病变的患者症状改善率更高，达80%。但在治疗中有5例（17.8%）患者因出现头晕或嗜睡而终止治疗。2006年，Mintz和Lee[8]也评估了加巴喷丁治疗难治性慢性咳嗽的效果，共纳入了6例患者，加巴喷丁的起始剂量均为100 mg（2次/d），随后逐渐加量滴定到症状明显改善，或达到1 600 mg/d。结果显示，6例中5例得到了完全缓解或显著改善，仅有1例在治疗中复发，但加大剂量后亦得到了控制。由于上述两项研究在设计上存在一些缺陷，且均未使用客观的评估工具，2012年Ryan等[13]做了一项随机，双盲，安慰剂对照研究，将62例难治性咳嗽患者随机分配到加巴喷丁组和安慰剂组，加巴喷丁的最大耐受剂量为1 800 mg/d，疗程共10周，并采用莱斯特咳嗽问卷（LCQ）评分来评估患者咳嗽特异性生活质量，视觉模拟评分（VAS）评估患者咳嗽的严重程度，动态咳嗽监测仪监测患者的咳嗽频率。结果显示，加巴喷丁组患者的LCQ评分明显高于安慰剂组（1.80，95% CI：0.56~3.04，P=0.004），且加巴喷丁组患者的咳嗽严重程度降低，咳嗽次数减少。但在停药后，患者咳嗽症状很快回复到治疗前水平。同年，Van de Kerkhove等[14]对51例服用加巴喷丁（600 mg，2次/d）治疗难治性咳嗽的患者进行了回顾性研究，最终35例患者完成了治疗，结果显示，有20例患者的咳嗽症状得到了改善，其中治疗前咳嗽严重程度评分高的和有气道感染病史的患者治疗效果更好。近年来，国内学者也对加巴喷丁治疗难治性咳嗽的效果进行了临床研究，如李婷和蔡娜[15]将56例难治性咳嗽患者分为对照组（26例）和试验组（30例），对照组给予常规治疗，试验组给予加巴喷丁治疗（从300 mg/d滴定至最大1 800 mg/d），共持续治疗12周，结果显示试验组患者LCQ评分、VAS评分均明显改善，且咳嗽次数亦明显减少。此外，还有研究显示加巴喷丁亦可缓解咳嗽高敏感性综合征患者[16]和癫痫伴有难治性咳嗽患者[17]的咳嗽症状。上述研究均显示了加巴喷丁在治疗难治性咳嗽方面具有较好的效果，但需要注意的是，由于加巴喷丁对钙离子通道的特异性不高，在治疗难治性咳嗽时其有效剂量较大，这可能会增加其不良反应，如头晕、疲劳、头痛、意识不清等的发生，如Ryan等[13]的研究中，加巴喷丁组有10例（31%）患者发生了上述不良反应，但其中6例通过减少剂量后，症状缓解。
2．普瑞巴林：
普瑞巴林与加巴喷丁有相似的结构，也是作用于中枢神经系统的钙离子通道，从而抑制神经递质如谷氨酸、P物质的释放。与加巴喷丁一样，普瑞巴林用于治疗难治性咳嗽时亦是从低剂量逐渐滴定到最大耐受剂量（300 mg/d）。Halum等[18]对普瑞巴林治疗喉部神经病变患者的效果进行了研究，共纳入12例患者，其中4例患者有咳嗽的主诉，普瑞巴林的剂量从75 mg（2次/d），逐渐增加至150 mg（2次/d）。结果显示，有2例患者因出现不能耐受的不良反应（困倦，思维不清晰等）而终止治疗，剩余10例患者的症状均得到有效改善。2016年Vertigan等[19]做了一项随机对照试验，试验组为普瑞巴林（300 mg/d）联合语言病理治疗（20例），对照组为语言病理治疗（20例），并采用LCQ评分来评估患者咳嗽特异性生活质量，VAS评分评估患者咳嗽的严重程度，24 h自动化咳嗽监测仪监测患者的咳嗽频率。结果显示，LCQ评分、VAS评分和咳嗽频率，在治疗后两组均有所改善，且普瑞巴林组VAS评分（MD=25.1，95% CI：10.6~39.6）和LCQ评分（MD=3.5，95%CI：1.1~5.8）改善得更加明显。此外，在停用普瑞巴林4周后，患者的症状未发生恶化。在不良反应方面，普瑞巴林组有45%的患者发生了头晕和30%的患者发生了认知改变，但这些都没有导致终止治疗。
3．阿米替林：
阿米替林是一种三环类的抗抑郁药，通过抑制神经递质5-羟色胺（5-HT）的再摄取来发挥药理作用。临床上主要用于慢性疼痛和抑郁的治疗。近年来，有研究[20,21]发现阿米替林在治疗慢性咳嗽方面也有一定的效果。有学者认为，阿米替林通过提高咳嗽反射的传入神经对刺激的阈值来发挥镇咳作用[22]。Bastian等[20]的一项研究评价了阿米替林对感觉神经性咳嗽的治疗效果，共纳入12例患者，睡前服用阿米替林（10 mg/d）治疗21 d，结果显示，所有患者均表示自己的症状至少有40%的缓解，其中大多数患者的症状得到了75%~100%的缓解，且在停药20 d后，仍有75%（6/8）的患者咳嗽症状得到持续缓解。此外，Jeyakumar等[21]的一项前瞻性随机对照试验比较了阿米替林与镇咳药治疗病毒感染后迷走神经病变导致的慢性咳嗽的效果。试验组给予阿米替林（睡前10 mg）治疗（15例），对照组给予可待因/愈创木酚甘油醚（10~100 mg/5 ml，10 ml，1次/6 h）治疗（13例），共治疗10 d。评价治疗效果的指标主要为患者自己描述的症状改善程度（%）和咳嗽特异性生活质量问卷评分（CQLQ评分）。研究结果显示，阿米替林组中有13例患者症状改善≥50%，而可待因/愈创木酚甘油醚组仅有1例患者症状改善达到50%。且阿米替林组CQLQ评分的改善亦高于可待因/愈创木酚甘油醚组（分别为24.5和2.9，P=0.000 7）。在2010年Norris和Schweinfurth[23]做了一项回顾性研究评价阿米替林和加巴喷丁对有感觉神经病变症状（包括发音障碍、喉痉挛和慢性咳嗽）患者的治疗作用。共纳入了12例患者，其中10例患者有慢性咳嗽，治疗方案为先使用阿米替林（起始剂量25 mg/d，最大剂量100 mg/d）治疗，若症状无改善或不能耐受其不良反应则改为加巴喷丁（300 mg，3次/d）治疗。结果显示，10例患者在治疗后症状改善，从用药开始到症状改善平均需要2个月时间，在治疗过程中有3例患者改为加巴喷丁治疗，其中2例治疗后症状亦改善。
4．巴氯芬：
肌肉松弛药巴氯芬是一种GABA激动剂，主要作用于突触前的GABA-B受体，抑制神经递质谷氨酸的释放来发挥药理作用。临床上主要用于神经痉挛类疾病如多发性硬化的治疗。早期的动物试验表明，巴氯芬可以通过中枢机制来抑制咳嗽[24]，且其效果等同于或甚至超过可待因[25]。Dicpinigaitis和Dobkin[26]的一项随机双盲对照研究结果显示，低剂量口服巴氯芬（10 mg，3次/d，共14 d）可以降低正常人的辣椒素咳嗽敏感性。随后Dicpinigaitis和Rauf[27]又评估了巴氯芬对两例难治性咳嗽患者的治疗效果，结果显示，两例患者在治疗后咳嗽频次和严重程度均有改善，且在停药后，镇咳作用仍可以维持2周。此外，由于巴氯芬还可增加食管下括约肌压力，抑制暂时性食管下括约肌松弛[28]，减少酸或非酸反流数量[29]，因此，近年来的研究更关注其在胃食管反流引起的难治性咳嗽（GERC）方面的治疗效果。我国学者Xu等[30]对16例GERC患者使用巴氯芬（20 mg，3次/d，共8周）的效果进行了研究，结果显示患者咳嗽缓解率达到了56.3%（9/16）。在治疗过程中发生的不良反应主要为嗜睡（6例）、疲乏（3例）、头晕（2例），大多数患者在治疗3周内逐渐减轻或消失。然而比较高的不良反应发生率限制了巴氯芬的临床应用，最新的一项随机对照试验发现，加巴喷丁在治疗GERC方面与巴氯芬效果相当，而不良反应更少[31]。
四、问题和展望
多项Meta分析的结果均显示特异性神经调节剂可有效治疗难治性咳嗽[32,33,34]。其中普瑞巴林[19]、阿米替林[20]和巴氯芬[27]甚至在停药后患者仍有获益。在受益人群上，存在中枢致敏[13]和在经喉部检查和（或）喉部肌电图证明存在运动或感觉神经病变的患者[12,23]，加巴喷丁和阿米替林的治疗效果可能更好。但这些研究尚存在样本量小，缺少对照组，缺乏客观的评价指标等缺点。此外还有一些问题亟待解决，如最佳剂量、疗程、何时能取得最大获益及治疗后的复发率如何等。虽然现有研究结果表明，神经调节剂治疗难治性咳嗽是有效的，但每种神经调节剂的效果并不完全相同，当患者对某一神经调节剂效果不佳时，可尝试换用另一种神经调节剂治疗[35]。未来可寻找合适的临床指标来筛选不同神经调节剂的具体受益人群，以实现个体化治疗。近年来，针对其他靶点的镇咳药物也在开发和评价中，如NMDA受体阻滞剂美金刚已在动物实验和健康人群中显示出较好的抑制咳嗽敏感性的效果[36]，将来可进一步研究其在难治性咳嗽患者中的作用。
参考文献（略）
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