撰文：南山小仙
来源：干细胞者说
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小仙的好朋友君君做完体检，来咨询卵巢的问题。
君君：我体检报告里AMH和性激素六项数据正常吧？
小仙：这次挺正常。
君君：大姨妈不来不害怕吗？卵巢早衰你不害怕吗？
小仙：这期科普，给你说个明白！
困惑的大姐
随着时代的进步，女性在家庭和社会中的地位得到了明显的提高。然而，在生育能力，女性无论再多么努力，也是无法和男性平权的。人类的生育能力是大自然赋予男女的功能，但是女性的生育能力的时间却更为短暂：
正因生育能力时间的限制，许多女性被迫放弃工作升迁和事业发展的机会，优先去解决生育问题，否则将会面临高龄产妇的生育风险。唯有让女性生育能力时间再延长5~10年，才可实现真正意义上的男女平权，才能更好享受未来的百岁人生。
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女性卵巢功能的成熟
现在，正式进入正题。我们先从女性的卵巢说起。所谓“卵巢”，指的是雌性动物体内制造卵子的一对性腺体。人类的卵巢呈扁卵圆形、偏灰粉红色，形状类似大葡萄。卵巢具有两大生理功能，一是产生和排出卵细胞，二是分泌性激素（雌激素和孕激素）。
在女性一生不同阶段，卵巢的功能和形态都有着较大的变化。当女性还是胚胎的时候，卵巢就开始发育。
胚胎6-8周时，原始生殖细胞不断分裂，数量增加。在胚胎16周至生后6个月，初级卵母细胞形成始基卵泡。胚胎20周时，始基卵泡数量最多约700万个，以后发生退化闭锁，始基卵泡逐渐减少。新生儿出生时，始基卵泡约有200万个。随着年龄的增长，多数卵泡退化，至青春期只剩下约30万个了。始基卵泡是卵细胞储备的唯一形式，也是女性的基本生殖单位。
随着女性身体的发育，卵泡开始发育成熟并分泌雌激素，成熟的卵子规律排出，卵巢功能趋于成熟，开始形成“月经”。此时月经常常不规律，经过大约5-7年建立周期性的排卵后，月经才正常，女性正式进入生育期。一般自15岁左右开始，历时约30年。
卵巢合成和分泌的性激素，主要为雌激素、孕激素等激素以及少量雄激素。较高浓度的雌激素水平，能维持女性的生殖功能，且呈周期性变化。较低浓度的雌激素水平，能维持女性第二性征的发育。
环境污染，生活压力，不良生活习惯造成中国目前卵巢早衰的女性患者逐年增多，而卵巢早衰是女性不孕的一个重要原因。
因此，小仙说：请在年轻时就要关注卵巢功能，避免卵巢早衰的情况出现：
- 在女性青春期，保护卵巢健康发育成熟。建议适当的体育锻炼，均衡全面的饮食调节。家长或老师要给予适当的心理疏导，放松心情，定期体检。
- 在卵巢成熟后，避免损伤卵巢功能的行为。尽量避免减肥不当或者吸烟、酗酒，或抑郁、失眠等等。
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女性卵巢功能的衰老
当卵巢老了，不仅影响女性的生殖功能，还可因为内分泌功能下降引起其他靶器官或系统的相关疾病。卵巢早衰对女性生殖健康的两大威胁主要是雌激素水平降低和生育能力丧失，雌激素水平降低增加了女性患骨质酥松和冠心病的危险。而处于生育期的女性提早闭经、生育能力丧失，容易出现抑郁、焦虑等心理问题。
卵巢是人类孕育新生命的暖房，然而有一部分女性还在生育期，就出现卵巢功能早衰导致不孕，失去繁衍后代的可能。卵巢早衰（premature ovarian failure，POF）是指女性40岁之前由于多种病因出现卵巢功能衰竭，被认为是导致不孕的“不治之症”。
卵巢衰老的解剖学和细胞学基础是卵泡数量和质量下降。随着年龄的增长，卵母数量持续减少，卵子质量下降，卵巢体积不断缩小，卵巢组织表皮发生变化，乳头和隐窝较少见，表皮细胞微绒毛变少且短，凋亡和坏死细胞数量逐渐增加。最终，由于始基卵泡耗竭，导致卵巢功能衰竭，直至绝经。这个阶段女性受雌激素水平降低的影响，常常表现为潮热、出汗、情绪不稳定、抑郁或烦躁失眠等。
女性更年期常见症状
正常女性自然受孕能力大约在41岁消失，中国女性平均绝经年龄约在52岁。女性从40岁开始经历绝经过渡期，经历大约数年或者十来年。卵巢衰老对女性身体危害很大，特别绝经后卵巢功能丧失，内分泌紊乱，可能会引起器官和多系统功能障碍（泌尿生殖系统、心血管系统和神经系统等疾病的发生），严重时影响家庭幸福和女性健康寿命。
因此，小仙建议：绝经后，定期体检尤为重要。绝经后卵巢癌的风险相对增加。一个简单的B超能够帮助你早期发现卵巢肿瘤，以尽早诊治。
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如何判断卵巢功能衰退
理想的卵巢功能评价和预测体系，是能够直接/间接反映卵巢功能，或对卵巢有保护或者损伤的特征指标。目前，常用于卵巢功能评价的指标是内分泌学指标和影像学指标，主要从卵巢激素水平，卵泡数目改变作为主要指标。
综合来说，判断卵巢衰老的指标如下表。最广泛的指标是AMH和性激素六项，能够大概判断出卵巢功能是否出现衰退的现象。
表：卵巢功能评价和预测体系（南山小仙自己画的）
AMH：抗穆勒氏激素；FSH：卵泡刺激素；FSH/LH：卵泡刺激素/黄体生成素；E2：雌二醇；Inbibin B：抑制素B；Activin：激活素；CCCT：枸橘酸氯米芬刺激试验；GAST：促性腺技术释放技术激动剂刺激试验；EFORT：外源性卵泡雌激素卵巢储备试验；AFC：窦卵泡数量；OV：卵巢体积；DHEA：脱氢表雄酮；IGF-I：胰岛素样生长因子-I
因此，小仙再次建议：女性35岁以后，体检项目中最好加上卵巢功能检测，便于了解自己的卵巢，如有异常还可以提早干预。
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修复卵巢功能的生物技术
我相信，随着生物医学的进步，男女在生殖方面的“不平等”差距会越来越小，女性在生育年龄上选择更多。
就目前而言，延缓卵巢早衰或恢复卵巢功能的方法还是有很多的。下面，我们就围绕与生物医学相关的潜在技术给大家逐一介绍。
1 干细胞技术
卵巢功能衰老是当今医学的一大难题。针对卵巢衰老，干细胞的治疗有其独特的优势，目前我国已启动 6 项干细胞临床研究项目。细胞来源包括各种来源的间充质干细胞、羊膜上皮细胞和胚胎干细胞。
▉ 间充质干细胞
目前研究较多的间充质干细胞来源包括：骨髓来源、脐带来源、外周血来源、胎盘来源、羊膜和脂肪来源等。其中，南京鼓楼医院生殖医学中心与中科院遗传与发育所戴建武教授团队合作开展《脐带间充质干细胞治疗早发性卵巢功能不全的临床研究》、《卵巢早衰合并不孕症患者脐带间充质干细胞移植干预的临床研究》等临床研究项目，主要针对卵巢功能的干细胞疗法。
值得一提的是，干细胞与生物材料结合使用成为治疗卵巢早衰的一种良方，解决了诸多问题。戴建武教授团队设计开发了可注射智能胶原支架材料，用于卵巢功能再生，已经获得成功。2018年1月，受试者在南京鼓楼医院成功诞下一名男婴。胶原支架材料结合干细胞，既利用了干细胞的旁分泌作用，还能结合移植的干细胞使其最大限度地保留在损伤区域内，避免了细胞的扩散。
大量临床研究前数据和临床数据显示：不同来源的间充质干细胞在治疗卵巢早衰方面有着相似疗效，主要通过改善卵巢组织微环境、免疫调节、促进卵泡发育为颗粒细胞，促进卵巢早衰者的卵巢功能及生育能力的阶段性恢复。
▉ 多能干细胞
多能干细胞衍生的功能细胞治疗卵巢早衰，也是干细胞治疗的热点方向。多能干细胞具有强大的多向分化潜能，已经在小鼠上实现定向诱导为精子或卵母细胞。此外，也可诱导分化成其他辅助支持卵巢功能的细胞，比如间充质干细胞。郑州大学第一附属医院和中科院动物所周琪院士团队合作开展《人胚胎干细胞来源间充质样细胞治疗原发性卵巢功能不全的临床耐受性研究》，也是利用的胚胎干细胞衍生的间充质样细胞，目前临床研究仍在继续招募中。不久前，国际顶级期刊《自然》杂志也报道，日本科学家成功利用老鼠的诱导多能干细胞，培养出大量卵子，而且成功繁殖出后代。
小仙认为，目前干细胞治疗卵巢衰老问题主要集中在以下两点：
- 干细胞具有组织特异性，需要根据干细胞的组织特异性选择适应症，也要根据卵巢衰老的原因选择不同种类或组织来源的干细胞。
- 干细胞修复卵巢功能，应聚焦卵巢组织中与促进卵泡形成，发育和维持有关的细胞（包括卵泡或卵母细胞，颗粒细胞，基质细胞和免疫细胞等）。
2 线粒体移植
卵巢功能减退是导致女性生活质量下降的重要因素之一。卵母细胞线粒体是卵母细胞进行氧化代谢的场所，为卵母细胞的成熟和受精提供能量，对卵母细胞的正常发育增殖具有重要意义。同时，卵母细胞线粒体DNA（mtDNA）突变可能会使卵母细胞代谢功能受损而死亡。
▉ 线粒体替代疗法
线粒体替代疗法（mitochondrial replacement therapy，MRT）：将卵子或者受精卵的细胞核植入捐献者的已去除细胞核的卵细胞中。2015年，英国批准了MRT，成为世界上首个允许该技术临床应用的国家。线粒体替代治疗有三种方式：卵胞质移植、原核移植和极体移植。
卵胞质移植（ooplasmic transfer，OT）：将年轻供体卵母细胞的部分细胞质移植到年老受体卵母细胞内，以期改善卵母细胞或胚胎恢复正常的受精和发育能力。
原核移植技术（pronuclear transfer）：受精当天将受精卵中的核转移至含有健康线粒体的捐赠卵子（已摘除细胞核）中。
极体移植技术（polar body transfer，PBT）：采用极体作为母源核供体，在受精之前或者之后完成核移植过程。因为极体只携带极少量的卵子胞浆成分，携带的母源线粒体遗传物质非常少，因此会增加移植的安全性。
3 基因治疗
卵巢早衰，大概有10%来自遗传因素，包括性染色体和常染色体的基因突变。临床上主要采取激素治疗，但是治疗不治本，不能从根本上解决生育问题。如果使用基因编辑，“修正”诱发卵巢早衰的基因突变，这无疑是最大希望。基因载体的局限性，脱靶效应和伦理问题，都影响基因治疗的发展。随着诱发卵巢早衰基因突变的发现（BRCA1，BRCA2，SA-Like4，BNC1等），更多的研究者进入这研究个领域，期待从基因层面解决卵巢早衰的难题。
4 卵泡体外激活技术
原始卵泡体外激活技术（in vitro activation ，IVA），是指体外应用信号通路激活剂瞬时处理卵巢组织以激活卵巢中原始卵泡的技术。通常有卵巢组织冷冻移植和新鲜卵巢组织移植。将冻存或新鲜的卵巢组织，在体外完成始原始卵泡激活，向初级卵泡转化，从而触发卵泡发育，结合促排卵获得成熟卵泡的技术。目前，体外激活技术主要用于卵巢内仍有残存原始卵泡患者的治疗，还可以用于癌症患者进行冷冻卵巢的体外激活，至今已有数十例早发性卵巢功能不全患者获得活产的报道。
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总结和展望
关注卵巢衰老，女人就像关注减肥一样积极热情，但延缓卵巢衰老比减肥还要难1000倍。这是一门让医生和科学家研究上头的课题。
敲黑板，小仙有话要说：
- 年轻时候不要作，保证卵巢健康发育。
- 养成良好的生活习惯，预防卵巢早衰。
- 定期体检，如果发现卵巢功能异常，及时就诊，防止卵巢早衰或卵巢癌。
干细胞技术也好，其他技术也罢，无论哪种技术，都是寄托了无数女性梦想恢复卵巢功能的技术，希望能早一天进入临床应用。相信未来，生物医学让50岁女性也可以有健康宝宝。前途光明曲折，一切静待技术发展。
参考文献（略）
作者简介：
南山小仙，细胞行业资深从业者。一位致力于细胞临床转化研究，集美貌与智慧于一身的小女子。
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谁持彩练当空舞 ：干细胞基础与临床研究进展
南山小仙专栏：
间充质干细胞治疗（一）：国际视野
间充质干细胞治疗（二）：先进制造工艺
间充质干细胞治疗（三）：质控体系
间充质干细胞治疗（四）：效力评价
简述间充质干细胞药物开发策略，这篇值得一读！
知己知彼：简述制约间充质干细胞药物开发的关键技术
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