随着人类红细胞的成熟，它们会失去所有的DNA和细胞器，这样精简的细胞结构激发了一种传统观点，即“红细胞是惰性的血红蛋白袋，除了递送氧气外几乎无能为力”。然而，当大约30万亿的人类红细胞在血液中游弋并为组织提供氧气时，它们可能也在做生物学家没有预料到的事情：扫描感染和损伤的信号。一些新的发现表明，红细胞可以从微生物入侵者或受损组织中捕获可疑的DNA，并警告免疫系统有危险，这将极大扩展红细胞的作用。
原则上，红细胞可以成为人体的良好护卫者，这不仅因为它们的数量，还因为它们能穿透器官和组织的角落和缝隙。研究人员发现，一些脊椎动物，如鱼类和鸟类，会利用红细胞进行防御，甚至利用它们对抗病原体。但在人类和其他哺乳动物中，红细胞发挥免疫作用的证据仍没有定论。
2018年，美国宾夕法尼亚大学的重症监护医师及研究者Nilam Mangalmurti的团队发现了一条线索。他们确定红细胞含有一种被称为toll样受体9（TLR9）的分子传感器，它能识别并粘附含有胞嘧啶-鸟嘌呤二聚体（CpG基序）的DNA分子。受损的人类细胞释放出这种DNA，细菌和其他病原体的DNA也富含CpG基序，它们会引起强烈的免疫系统反应，不过当时研究人员将此反应主要归因于也含有TLR9的白细胞。
近期（10月20日），Mangalmurti团队在Science Translational Medicine发表的最新研究表明，红细胞也参与了其中。该研究不仅证明了红细胞是先天免疫中至关重要的一员，还解释了为什么在发生全身炎症后总伴随贫血。
来源：Science Translational Medicine
Mangalmurti博士说：“贫血很常见，它影响到世界上约四分之一的人口。急性炎症性贫血通常在感染后早期出现，如引起疟疾的寄生虫感染。很长一段时间以来，我们不知道为什么人们在因败血症、创伤、COVID-19、细菌感染或寄生虫感染而病危时会患上急性贫血。这些发现首次解释了急性炎症性贫血的发病机制之一。”
Toll样受体（TLR）是一类通过激活细胞因子产生等免疫反应在免疫系统中发挥关键作用的蛋白质。Mangalmurti团队先前只在红细胞的胞内检测到TLR9。这次，他们成功在小鼠和人的红细胞表面都检测到了，并且发现在哺乳动物红细胞中TLR9的表达很保守，DNA结合结构域在细胞表面。
红细胞中的TLR9（绿色）。（来源：Science Translational Medicine）
接着的多个实验证明了人类红细胞可以结合病原体DNA，且败血症患者红细胞表面的TLR9与健康供者的相比明显增加。
由于红细胞形态改变是败血症、危重病和最近报道的儿童多系统炎症综合征（MIS-C）的共同特征，Mangalmurti团队又研究了CpG对红细胞形态和功能的影响。数据表明CpG DNA结合以TLR9依赖的方式改变红细胞形态。在存在低浓度细胞外CpG DNA的情况下，红细胞形态学上保持不变。然而，CpG含量的增加导致红细胞畸形。另外，携带CpG也使红细胞的渗透脆性降低。
高剂量CpG改变红细胞形态。（来源：Science Translational Medicine）
不仅如此，红细胞与CpG结合还会导致CD47检测缺失。红细胞的存活由多种因素决定，包括膜完整性、磷脂酰丝氨酸外化（externalization）和CD47表达。当血液通过脾脏时，巨噬细胞通常会吞噬衰老和受损的红细胞。如果健康的红细胞表面显示一种特殊的“别吃我”蛋白（CD47），就能使它们避免被清除。但是，结合CpG DNA的红细胞由于丢掉了这一“免死金牌”，则会被巨噬细胞加速清除，这一过程也启动局部和全身免疫反应。
进一步通过小鼠体内实验表明，红细胞TLR9介导的CpG DNA传递驱动先天免疫反应。接受结合CpG DNA的红细胞注射的小鼠，6小时后其血浆中IFN-γ和IL-6水平显著提高。
来源：Science Translational Medicine
总的来说，这些发现揭示了红细胞在炎症中的重要作用。在炎症环境下，红细胞能够通过细胞表面的TLR9识别并结合血液里游离的CpG DNA分子，再由巨噬细胞清除掉结合着大量CpG DNA的红细胞，从而缓解炎症。而红细胞与CpG DNA的结合，也能引起先天免疫反应。
Mangalmurti提出，防止不可控的CpGDNA粘附在红细胞TLR9上的药物可用于治疗贫血。同时，她和同事们也正在调查粘附在红细胞上的CpG DNA是否有助于诊断感染。
继作为药物递送载体后，红细胞又被确定了新的免疫功能。Mangalmurti确信，生物学家们最终将以全新的眼光看待这些氧载体。
参考资料：
1# L. K. METTHEW LAM et al. DNA binding to TLR9 expressed by red blood cells promotes innate immune activation and anemia. SCIENCE TRANSLATIONAL MEDICINE. (2021)
2# Study finds red blood cells play significant role in immune system through discovery of DNA-binding capability（来源：Medicalpress）
3# Red Blood Cells Activate Innate Immune System（来源：TheScientist）
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