对于特异性疾病（例如癌症，动脉硬化和血管术后狭窄）的治疗，通常依赖全身性给药，无法实现精确有效的药物递送。为了克服这一挑战，研究人员提出了对内部或者外部刺激（例如氧化还原、pH、温度、磁性、光）有响应的“智能”药物输送系统作为靶向释放治疗药物的手段。尽管这些刺激响应系统已经被证明具有增强药物递送效率的功效，但是受限于药物从血管到患病组织的扩散，其潜力仍然受到限制。因此，需要一种不仅具有靶向药物释放，而且还能够改善药物渗透的方法。
南洋理工大学James J. Kwan团队结合了乳化法和冷冻干燥法并加以改造，制造出具有声敏特性的均匀多腔室聚乳酸-乙醇酸-乙醇酸微颗粒。在微粒中添加罗丹明B和DAPI作为载药追踪剂，使用高强度聚焦超声可以控制药剂的释放速率。相关论文“Remote targeted implantation ofsound-sensitive biodegradable multi-cavity microparticles with focusedultrasound”刊登在Scientific Reports期刊上。
首先，作者使用水-油-水双重乳化法，制作包封罗丹明B的PLGA微粒。在去除油相二氯甲烷和水相去离子水的过程中，在水相的顶点形成PLGA的薄壁边缘，这些细边缘最后破裂，将去离子水释放到周围介质中形成多腔结构（如图一）。
图一：多孔微滴形成原理
接着，作者探讨了微粒的可降解性。在最初的24小时内观察到了34.7±1.2％的封装罗丹明B的初始爆发释放。在第15天，缓慢且持续地释放至70.0±1.0％（如图二）。有趣的是，暴露于高强度聚焦超声并不能促进罗丹明B的释放，这是由于微粒缺乏降解，证实了罗丹明B的释放主要是由于PLGA的降解。
图二：模拟药物释放
然后，作者测量了在37℃下微粒的药物释放能力。如图三所示，将微粒填充在琼脂糖模型中，在超声环境下10分钟后琼脂糖模型的荧光图像。结果表明，微粒在超声环境下能够释放罗丹明B进入琼脂糖模型，证明微粒可以作为药物载体。将切片的琼脂糖模型置于PBS中在37℃的温度下孵育15天，然后测量嵌入到琼脂糖模型的微粒中罗丹明B的释放剂量，对荧光强度进行定量并与初始强度进行比较，结果显示，罗丹明B的释放与超声时间成正比关系。
图三：嵌入琼脂糖体组织模拟药物释
最后，作者将含有DAPI的微粒灌注体外猪动脉腔，实验组暴露于高强度聚焦超声下，对照组无超声。如图四所示，对照组（即未暴露于高强度聚焦超声）的荧光图像显示不存在荧光颗粒，即不存在DAPI染色，表明DAPI没有递送。与之形成鲜明对比的是实验组（即暴露于高强度聚焦超声）的内皮空间中存在大量的荧光颗粒，表明在超声条件下微粒具有药物递送能力。
图四：罗丹明B和DAPI在不同条件下的猪动脉荧光图像
作者展示了将药物递送载体植入动脉组织的方法，尽管此研究仅限于体外系统，但目前的结果标志着与传统的被动扩散策略（依赖于自然扩散机制和其他超声增强的药物传输策略）相比有很大的进步。这种新颖创新的方法开辟了一条通过非入侵手段，治疗肿瘤、动脉病变等特异性部位疾病靶向可控给药的方法。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41598-019-46022-0
本文首发于微信公众号“EngineeringForLife”
,
