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中枢神经系统淋巴瘤如何确诊
作者：嘟嘟妈
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淋巴瘤按照细胞来源，可以分为B细胞淋巴瘤和T细胞淋巴瘤，其中B细胞淋巴瘤又分为侵袭性B细胞淋巴瘤和惰性B细胞淋巴瘤。侵袭性B细胞淋巴瘤主要包括弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、伯基特淋巴瘤、高级别B细胞淋巴瘤-非特指型及双打击/三打击淋巴瘤等。部分侵袭性B细胞淋巴瘤患者需要我们关注其中枢神经系统（CNS）复发风险。
有研究显示，当DLBCL患者合并以下情况：年龄＞60岁、乳酸脱氢酶（LDH）水平升高、≥2个结外部位受累以及特殊结外部位受累（骨髓、睾丸、肾脏、肾上腺、鼻旁）时，会增加患者CNS复发风险[1]。另外，IE期的原发乳腺DLBCL也是患者CNS复发的潜在危险因素[2]。
那么具体如何识别那些具有高CNS复发风险的侵袭性B细胞淋巴瘤患者，又有哪些患者需要在初治时常规进行CNS预防以及如何进行有效的预防呢？本文旨在对这些问题进行系统梳理，与大家共同学习！
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如何识别具有高CNS复发风险的侵袭性B细胞淋巴瘤患者
德国高级别非霍奇金淋巴瘤研究小组（DSHNHL）提出了一种预测模型（CNS-IPI）用来预测DLBCL患者CNS复发的风险[3]，具体如下表。
根据CNS-IPI分组可很好的预测DLBCL患者CNS的发病率，其中低危组患者CNS发病率为0.6%、中危组患者CNS发病率为3%、而高危组患者CNS发病率为10%。
另外，有一些存在CNS-IPI系统之外的侵袭性B细胞淋巴瘤CNS复发风险的独立预测因子包括：HIV相关淋巴瘤，原发睾丸DLBCL,原发皮肤DLBCL、腿型，IE期的原发乳腺DLBCL, 伯基特淋巴瘤，高级别B细胞淋巴瘤-非特指型，双打击/三打击淋巴瘤。
在另一项国际多中心回顾性分析中，对1532例接受化学免疫疗法治疗的DLBCL患者进行了分析，结果显示，结外部位的绝对数量与CNS复发风险之间存在很强的相关性；其中3年CNS复发的累积发生率在结外部位>2的患者中为15％、而在结外部位≤2的患者中为3％（P <0.001）[4]。
02 需要进行CNS预防的侵袭性B细胞淋巴瘤患者
根据CNS-IPI系统，具有4-6个危险因素的DLBCL患者CNS复发的风险会明显增加。另外，下列特殊的淋巴瘤患者CNS复发风险也会增加：HIV相关淋巴瘤， 原发睾丸DLBCL，原发皮肤DLBCL、腿型，IE期的原发乳腺DLBCL，伯基特淋巴瘤，高级别B细胞淋巴瘤-非特指型，双打击/三打击淋巴瘤，以及存在肾脏和/或肾上腺受累的患者。上述有这些具有高CNS复发风险的患者均应在初治时进行常规CNS预防。并且，这些患者均应考虑进行腰椎穿刺，并推荐使用流式细胞术进行脑脊液分析。
03
如何进行有效的CNS预防
目前对存在CNS危险因素的患者进行CNS预防是比较公认的，但最佳的CNS预防方法尚存在争议。每个治疗周期至少给予1次甲氨蝶呤鞘内注射已经在临床上使用了很多年。近期有回顾性研究表明，使用大剂量甲氨蝶呤静脉注射预防可能与CNS复发的发生率降低有关[5]。
另外有研究表明在具有高CNS复发风险的DLBCL患者中，将R-CHOP（即利妥昔单抗联合环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松）治疗方案与大剂量甲氨蝶呤静脉注射结合使用在临床上是安全的， R-CHOP治疗方案每21天为1周期，每个治疗周期的第15天使用大剂量甲氨蝶呤静脉注射[6]。
NCCN指南目前推荐使用4-8次的甲氨蝶呤和/或阿糖胞苷鞘内注射，或大剂量甲氨蝶呤（3-3.5g/m2）静脉注射预防CNS；在某些特殊患者中，甲氨蝶呤和/或阿糖胞苷鞘内注射也可与大剂量甲氨蝶呤注射合并使用[7]。
需要注意的是，临床上在使用大剂量甲氨蝶呤静脉注射进行CNS预防的时候，必须对患者进行水化和碱化预处理，然后在开始接受甲氨蝶呤输注后24小时予以亚叶酸钙解救，并定期监测甲氨蝶呤的血药浓度并根据结果调整亚叶酸钙的解救方案；另外在此期间还需密切监测患者的肝肾功能。
04
小结
侵袭性B细胞淋巴瘤需要关注CNS复发，若在日常临床工作中能准确识别具有高CNS复发风险的患者并及早进行积极有效的CNS预防，能降低这部分患者CNS复发的发生率，有助于提高该类患者的整体疗效、延长总生存期。
参考文献
[1]. Fletcher CD, Kahl BS. Central nervous system involvement in diffuse large B-cell lymphoma: an analysis of risks and prevention strategies in the post-rituximab era. Leuk Lymphoma 2014;55:2228-2240.
[2]. Hosein PJ, Maragulia JC, Salzberg MP, et al. A multicentre study of primary breast diffuse large B-cell lymphoma in the rituximab era. Br J Haematol 2014;165:358-363.
[3]. Schmitz N, Zeynalova S, Nickelsen M, et al. CNS International Prognostic Index: A risk model for CNS relapse in patients with diffuse large B-cell lymphoma treated with R-CHOP. J Clin Oncol 2016;34:3150-3156.
[4]. El-Galaly TC, Villa D, Michaelsen TY, et al. The number of extranodal sites assessed by PET/CT scan is a powerful predictor of CNS relapse for patients with diffuse large B-cell lymphoma: An international multicenter study of 1532 patients treated with chemoimmunotherapy. Eur J Cancer
2017;75:195-203.
[5]. Holte H, Leppa S, Bjorkholm M, et al. Dose-densified chemoimmunotherapy followed by systemic central nervous system prophylaxis for younger high-risk diffuse large B-cell/follicular grade 3 lymphoma patients: results of a phase II Nordic Lymphoma Group study.
Ann Oncol 2013;24:1385-1392.
[6]. Abramson JS, Hellmann M, Barnes JA, et al. Intravenous methotrexate as central nervous system (CNS) prophylaxis is associated with a low risk of CNS recurrence in high-risk patients with diffuse large B-cell lymphoma. Cancer 2010;116:4283-4290.
[7]. NCCN Guidelines Version 1.2020. B-Cell Lymphomas.
