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杭州首家！“踏浪而来”的肺癌罕见突变靶向门诊为临床带来了什么？
临床上一般将发生率低于5%的靶点定义为罕见靶点，比如非小细胞肺癌（NSCLC）中的RET融合、MET 14号外显子跳跃突变、NTRK融合等都属于罕见靶点。不同于临床上对EGFR、ALK等靶点的诊疗已经相对成熟，对于罕见靶点的诊疗一直以来都存在一定困难。
令人欣慰的是，近年来陆续有针对罕见靶点的新药获批上市，改变了MET 14号外显子跳跃突变患者“无药可用”局面，临床上针对罕见靶点的治疗逐渐迎来曙光。
2021年7月28日，杭州首家肺癌罕见突变靶向门诊——浙江大学医学院附属第二医院肺癌罕见突变靶向门诊的启动会在广大临床医生的瞩目下于杭州召开，会议中针对肺癌少见驱动基因靶向治疗新进展、如何精准发现MET阳性NSCLC患者、早期NSCLC术后辅助治疗策略变迁等话题进行了精彩分享。借此机会，“医学界”邀请浙江大学医学院附属第二医院李雯教授，就肺癌罕见突变靶向门诊和罕见靶点相关问题进行了更加深入的分享。
图1：浙江大学医学院附属第二医院肺癌罕见突变靶向门诊启动会现场
罕见门诊应运而生，“针对性管理”造福患者
与传统治疗相比，针对特定靶点的靶向治疗有着精确性更高、疗效更好、毒副作用相对较小等优点。IPASS研究在《新英格兰医学杂志》（NEJM）的发布奠定了靶向治疗在晚期NSCLC治疗领域的地位，拉开了肺癌靶向治疗的序幕，如今也有更多的研究者开始致力于发现新的治疗靶点。随着新靶点的发现，医药企业对于针对新靶点药物的研发也在同步跟进，但临床上仍要面对随之而来的一些问题。
李雯教授谈到：“首先是药物可及性的问题。如果患者检测出罕见靶点后希望继续治疗，但国内与之对应的靶向药没有上市怎么办？这是临床上肿瘤治疗一直以来的痛点。另一方面，在药物可及的情况下，对患者后续的监管也是一个问题。很多使用靶向药物的患者并不是住院治疗，因此对于靶向治疗疗效和毒副作用的监测和管理可能不够及时，此外患者能否在疾病进展后及时发现并返院治疗也是一个难题。
而如今罕见门诊可以说是应运而生，罕见门诊的落地对患者和医生两端都有着重大的意义。”
就患者而言，患者可以通过罕见门诊得到临床医生的精细化管理，包括及时监控针对罕见靶点治疗的疗效和毒副作用。此外，罕见门诊中有肺癌罕见突变的专家组坐诊，为患者详细解读基因检测报告，与患者共同决策寻求可行的治疗方案，从而大大提升患者的治疗信心。
从医生的角度来讲，随着新药的问世和对患者的诊疗，临床医生也能在过程中积累经验，这也是一个成长、学习的过程。同时通过罕见门诊与多学科诊疗（MDT）模式的结合，临床医生有机会和全球各地的专家们一起，在科研领域取得更大的进步。
对于罕见靶点的检测和解读仍需继续打磨
虽然MET 14号外显子跳跃突变等罕见突变的发生概率很低，但由于肺癌的人口基数大，并且部分患者，尤其是MET 14号外显子跳跃突变的患者已经有药可用，因此对于这些罕见靶点的检测很有必要。但在检测方法方面，目前国内仍有一些问题需要解决，比如需要临床医生更了解不同基因异常类型的检测方法、需要更加成熟的基因检测技术、需要加强基因检测报告解读水平等。
首先，对于不同基因的检测要使用正确的检测手段。比如NTRK基因融合是无法通过DNA水平的检测发现的，而需通过RNA水平的检测来确认。也就是说，临床医生对针对不同基因的检测方法需要非常了解。而在了解如何检测的前提下，目前临床上仍需要更成熟、更标准化的基因检测技术，同时也需要更多的医生熟练掌握基因检测报告的解读。对于MET 14号外显子跳跃突变而言，尽管DNA水平的检测就能够发现，但是目前国内基因检测平台的水平参差不齐，检测结果是否可信可能要打一个问号。
此外，对基因检测报告的解读难度很大，临床医生对于报告的解读其实依赖于经验的积累——很多熟悉肺癌EGFR基因突变的临床医生可以在基因检测报告中较快速地分辩EGFR 19、21号外显子突变情况，但目前临床医生对MET 14号外显子跳跃突变这样新靶点的辨认仍需积累经验，这也导致现在临床医生在解读MET基因检测结果时可能需要逐个碱基核对，并且有时甚至需要多位医生共同确认。
在精准诊断的基础上，药物的可及性也至关重要——不是所有的罕见突变都有国家批准的药物，很多罕见突变的靶向药目前仍然处于临床试验阶段，在国内的药物可及性也比较低，因此患者的生存情况不容乐观。
“检测出罕见的驱动基因以后，通过药物研发实现对相应靶点‘有药可治’，才能够惠及更多的肺癌患者。”李雯教授说到。
上市是终点亦是起点，后续数据收集至关重要
由于存在罕见突变的患者人群较少，无法进行大规模的III期随机对照试验，因此针对相应患者人群II期研究的良好结果便可作为针对此靶点药物的上市依据。比如适应证为MET14号外显子跳跃突变阳性的晚期NSCLC的高选择性TKI赛沃替尼的获批就是基于一项中国II期研究，该研究由上海交通大学附属胸科医院陆舜教授牵头，结果在2019年美国癌症研究协会年会（AACR）首次公布，随后全文于2021年6月发表于国际著名期刊《柳叶刀-呼吸医学》。
该研究取得了较好的成果——接受赛沃替尼治疗患者的客观缓解率（ORR）为42.9%（95% CI， 31.1%-55.3%），疾病控制率（DCR）为82.9%，有7例（10%）患者持续12个月或更长时间的缓解，中位无进展生存期（PFS）为6.8个月，中位总生存期（OS）为12.5个月[1]。
图2：研究中全部患者靶病灶较基线时的最佳变化情况
对于通过II期临床研究上市的罕见靶点药物，在上市后仍需要进行密切关注——需要积累更多的病例，从而进一步证明此类靶向药物的疗效，同时也需要更多的病例验证药物的毒副作用是否可接受，对毒副作用良好的管理也十分重要。
李雯教授说到：“由于中国肺癌的人口基数较大，对于针对肺癌罕见靶点的高选择性TKI的需求仍然很大，此类针对罕见突变靶点的靶向药或有望加快进入医保，因此在此类药品上市后进行疗效、副反应方面的监测也有助于加速其进入医保的过程，更快地造福更多患者。”
不止MET 14跳突，赛沃替尼将希望“洒”向更多患者
MET基因扩增是MET通路的另一种突变类型，其与患者对EGFR-TKI耐药密切相关。在一代、二代EGFR-TKI耐药的患者肿瘤活检样本中发现，MET基因扩增的比例是5%-21%[2][3]，三代EGFR-TKI耐药患者中的比例则高达15%-30%[4][5]。
除此之外，MET基因扩增也属于ALK抑制剂治疗后的耐药机制之一。一项在Clinical Cancer Research发表的研究通过荧光原位杂交技术（FISH）与第二代基因测序（NGS）对207个ALK阳性肺癌患者的治疗后样本进行了检测。结果发现，在ALK抑制剂治疗后有15%的肿瘤活检样本检出MET扩增，其中使用二代ALK抑制剂（色瑞替尼等）和三代ALK抑制剂劳拉替尼的患者中，MET基因扩增的概率分别为12%和22%[6]。
由此可见，如果能够解决临床上MET基因扩增引起的耐药相关难题，EGFR-TKI以及ALK-TKI耐药的患者都将从中获益。
可喜的是，目前以MET-TKI为基础进行的MET基因扩增相关研究已经取得了实质性的进展——TATTON研究纳入了为EGFR-TKI耐药后的MET扩增患者，并给予患者赛沃替尼 奥希替尼联合治疗。结果显示，对于一、二代EGFR-TKI耐药后患者，无论患者是否存在T790M突变，接受赛沃替尼 奥希替尼治疗患者的ORR为64%-67%，中位PFS为10个月左右。对于奥希替尼耐药合并MET扩增人群，赛沃替尼联合奥希替尼治疗的ORR为20%，中位PFS为5.4个月[7]。
图3：TATTON研究中未经三代EGFR-TKI治疗患者的疗效数据
这样的数据表明赛沃替尼 奥希替尼能有效地治疗EGFR抑制剂耐药合并MET扩增的患者。由此可见，赛沃替尼在治疗MET扩增的NSCLC方面是很有潜力的，值得进行后续研究。
李雯教授总结到：“虽然罕见突变的概率只有5%左右，但由于我国肺癌患者的人口基数较大，因此我国携带罕见突变患者的实际数量仍然很多。因此通过对罕见突变患者进行精细化管理，增强患者的治疗信心十分重要，希望最终能让患者不再因‘罕见’而‘恐惧’。”
浙江大学医学院附属第二医院
肺癌罕见突变靶向门诊挂号信息
挂号时间：每周二上午；浙江大学医学院附属第二医院解放院区
挂号方式：
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微信公众号浙大二院
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支付宝医疗健康平台
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114电话预约
专家简介
李雯 教授
医学博士，主任医师，教授，博士生导师；
Mayo Clinic（梅奥医学中心）博士后；
浙江大学呼吸疾病研究所副所长；
浙江大学医学院附属二院呼吸与危重症医学科副主任；
中华医学会呼吸病学分会慢阻肺学组成员；
中国医师协会呼吸医师分会肺癌工作委员会委员；
海医会呼吸病学专业委员会常委兼总干事；
中国医药教育协会呼吸病康复委员会副主任委员；
中国慢阻肺联盟常委；
浙江省医师协会呼吸医师分会副会长；
浙江省医学会呼吸系病学分会候任主委；
主要从事慢性气道疾病分子发病机制、防治及肺癌个体化方案研究。主持并主参973课题、863课题、国家自然科学基金面上项目、国家自然科学基金重点项目、浙江省科技厅重大科技专项近20项。以第一作者或通讯作者在Autophagy、Allergy、J. Biol. Chem、Plos ONE、BBRC等杂志发表SCI收录论文20余篇。获2010年浙江省科学技术奖一等奖（排名第三）、2012年教育部科技进步奖一等奖（排名第五）、2013年国家科技进步奖二等奖（排名第六）、2016年浙江省自然科学一等奖（排名第三）。参考文献
[1].Shun Lu, Jian Fang , Xingya Li, et al. Once-daily savolitinib in Chinese patients with pulmonary sarcomatoid carcinomas and other non-small-cell lung cancers harbouring MET exon 14 skipping alterations: a multicentre, single-arm, open-label, phase 2 study. Lancet Respir Med. 2021 Jun 21;S2213-2600(21)00084-9.
[2].Pasquini G, Giaccone G. C-MET inhibitors for advanced non-small cell lung cancer. Expert Opin Investig Drugs. 2018 Apr;27(4):363-375.
[3].Bean J, Brennan C, Shih JY, et al. MET amplification occurs with or without T790M mutations in EGFR mutant lung tumors with acquired resistance to gefitinib or erlotinib. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007 Dec 26;104(52):20932-7.
[4].Ramalingam SS, et al. 2018 ESMO Abstract LBA50.
[5].Wang Y, Li L, Han R, et al. Clinical analysis by next-generation sequencing for NSCLC patients with MET amplification resistant to osimertinib. Lung Cancer. 2018 Apr;118:105-110.
[6].Dagogo-Jack I, Yoda S, Lennerz JK, et al. MET Alterations Are a Recurring and Actionable Resistance Mechanism in ALK-Positive Lung Cancer. Clin Cancer Res. 2020 Jun 1;26(11):2535-2545. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-19-3906.
[7].Lecia V Sequist, Ji-Youn Han, Myung-Ju Ahn , et al. Osimertinib plus savolitinib in patients with EGFR mutation-positive, MET-amplified, non-small-cell lung cancer after progression on EGFR tyrosine kinase inhibitors: interim results from a multicentre, open-label, phase 1b study.Lancet Oncol. 2020 Mar;21(3):373-386.
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