免疫诊断是IVD中规模最大的子领域，占比35%左右，增长迅速，是当下推动IVD行业发展的主要动力。
▲IVD行业各个细分领域在整体市场中的占比
免疫诊断的技术历经了多个发展阶段，从放射免疫、酶联免疫、免疫胶体金到化学发光技术（主要是直接化学发光和电化学发光）、流式荧光技术等。
市场对该板块的技术革新反应明显。新技术、新产品的推出可以快速取得市场优势。其中，
- 化学发光凭借其灵敏度高、特异性好、自动化程度高、精密度好、准确率高等优势，在临床应用中迅速推广，目前已经成为免疫诊断的主导技术，市场占有率超过了70%。
- 同时，单分子免疫检测这种新的技术正打破业内对免疫检测灵敏度下限的认知，也让业内意识到该技术在诊断市场产业化的可行性，因而趋之若鹜。
这两种技术在免疫诊断市场各领风骚，究竟是否到了一个转折关键节点？医趋势带你一探究竟。
化学发光——诊断市场的主导技术体外诊断行业发展早期，生化诊断一度占据市场最大的份额。不过当化学发光技术出现后，化学发光技术凭借极高的检测灵敏度和全自动快速便捷的检测方式，驱动免疫诊断快速发展，近年来已超过生化诊断成为了体外诊断中规模最大的子领域。
从国际市场来看：化学发光免疫诊断已经基本实现对酶联免疫法的替代，占到了免疫诊断市场90%的市场份额。
从国内免疫诊断细分市场来看：化学发光占比从2011年的50%提升至2017年的73%，占据绝对优势，且尚有较大的发展空间。
▲国内化学发光免疫占免疫诊断市场比例变化趋势
海外巨头垄断，进口替代刚刚开始
国内化学发光市场目前有200亿左右的有效容量，随着存量市场的技术迭代和增量市场的增长，容量将进一步扩大。
▲国内化学发光市场集中度高，四巨头占据了80%以上份额
从市场份额来看：
- 目前国内免疫诊断市场，基本被罗氏、雅培、丹纳赫、西门子海外四大巨头霸占，高端化学发光市场尤甚。
- 2011年，随着新产业推出第一台全自动化学发光仪，国产发光公司加入竞争。现国内优势企业新产业、安图生物、迈瑞医疗等已突破技术壁垒，进入销售放量阶段。
未来，免疫诊断的进口替代是大势所趋。且随着国内企业技术的进一步升级和产业政策的助力，有望迎来进口替代的加速。进口替代模式中，既有凭借部分优势项目直接切入高端市场进行进口替代的，亦有凭借性价比和渠道优势在中低端快速扩张然后向高端渗透的。
▲国内化学发光行业竞争格局
从检测项目来看：
- 化学发光目前主要用于传染病、肿瘤、甲功、激素的检测，这些检测项目占测试总量的75-80%，占市场总额的60%。
- 外资巨头：罗氏以肿瘤标志物检测为优势；雅培核心优势在传染病领域；丹纳赫以性激素和甲状腺功能检测为特色；西门子医疗以全取胜，检测项目丰富。
- 国内企业：在肿瘤、传染病、心脏标志物、甲状腺功能等多领域以及三级医院的高端市场和二级及以下医院的中低端市场均取得了一定的进口替代成果。
从分类来看：
- 化学发光根据标记物的不同可分为三大类，酶促化学发光、直接化学发光和电化学发光，不同的公司采用不同的发光原理。
▲三类化学发光的代表公司
- 其中，罗氏的电化学发光专利过期不久，因此国内企业采用电化学发光的目前只有深圳普门和北京联众泰克。
从客户群体来看：
- 三甲医院由于对准确性要求高，且样本数量巨大，检测项目众多，成为跨国巨头的主要客户群。同时，由于化学发光基本为封闭式，仪器和试剂捆绑销售，国外厂商因此赚取了试剂持续销售的高额利润。
- 二级以下医院由于样本数量相对较少，难以承担使用进口仪器试剂的昂贵费用，所以进口产品还未大规模引入，这就给性价比较高的国内产品预留了广阔的市场空间。
化学发光已接近检测能力的极限
尽管在过去的二十年里，化学发光技术快速发展，但究其本质而言，化学发光技术在检测原理上近50年没有任何改变。可以认为，化学发光技术已经接近其检测能力的极限。
无论是雅培的吖啶酯发光或是罗氏的电化学发光，都是利用抗原抗体结合后的发光反应，将待测样本的发光强度与标准曲线比较后实现定量分析，因此，检测灵敏度在检测原理上受到方法学上的限制。单分子级别的免疫检测单分子免疫检测技术成为近几年海外在免疫检测技术当中最趋之若鹜的方向——通过对单个抗原分子的直接计数实现定量检测分析，从检测原理上打破了现有发光体系检测灵敏度的瓶颈，灵敏度远超化学发光。
目前全球范围内，已商品化的单分子级别免疫检测的技术平台仅有美国Quanterix公司开发的SiMoA系统，以及德国默克去年开始推广的SMCxPro系统。
Quanterix——全球首推SiMoA系统
2007年，David Walt在美国创立了Quanterix公司，首次推出SiMoA单分子酶联免疫检测技术。
▲David R. Walt教授
David Walt是美国塔夫茨大学化学系的教授，不仅是美国国家科学院和工程院的双料院士，还是基因测序龙头企业Illumina公司的创始人，这让Quanterix从成立起就自带光环。
- 2013年，上市科研系列产品——基于SiMoA技术的检测设备。
▲SiMoA HD-1 Analyzer设备图
- 2015年，推出第二代基于SiMoA技术的检测设备，并于该年取得1000多万美元销售额。
- 2016年，Quanterix D轮融资5450万美元，国内乐普医疗通过乐普-民和全球精准医疗创新投资基金增资1100万美元。
- 2017年，公司实现超过2000万美元的销售额。2017年末，纳斯达克上市。
由于SiMoA技术远远领先于现有的各类免疫诊断技术，其单分子水平的检测能力更是被认为“将改变整个蛋白标志物检测市场游戏规则”，因而深受资本市场的认可。
2012年9月，生物梅里埃获得Quanterix公司SiMoA技术平台的全球独有权，在SiMoA平台开发超高灵敏的诊断试剂。但合作只持续了6年，2018年9月，Quanterix公司宣布终止授权协议，收回SiMoA平台的技术专有权，并将SiMoA授权给其他厂商进行围绕开发。国内也有一些厂家采用这种方式进行合作。
SiMoA技术有效应用于肿瘤、神经、感染、心血管、免疫炎症等领域。目前一些制药公司，例如诺华、辉瑞、罗氏、礼来等，以及服务公司，如美国MYRIAD RBM，都将SiMoA技术用于细胞治疗，检测低丰度的细胞因子等蛋白标志物以及细微的浓度变化，积极推动临床研究与细胞治疗的产业化进程发展。
德国默克——SMC第一代系统
▲SMC第一代检测设备Erenna与第二代检测设备SMCxPRO
继SiMoA系统之后，
- 2015年，德国默克收购Singulex公司SMC技术在生命科学研究领域的使用权。Erenna系统是SMC第一代单分子检测设备。
- 2018年初，由于受限于Erenna设备的制造成本和稳定性问题，德国默克推出了第二代单分子免疫检测设备SMCxPRO。
- 2018年5月，SMCxPRO在国内市场开始推广，单台设备售价超过20万美元，96人份的试剂盒市场售价均超过2000美元，研发用试剂盒更是高达6000美元（30test），价格高昂。截至目前为止，该设备国内销量已超过6台。
Erenna以其对蛋白标志物超高检测灵敏度，大动态范围，灵活的实验方案和可自行开发检测试剂盒等特征，获得了全球众多著名制药公司的青睐，包括艾伯维、辉瑞、诺华、默沙东、罗氏、GSK、杨森、欧陆（Eurofins）、第一三共制药等等，甚至美国FDA也将Erenna单分子免疫检测技术作为新药审查的重要依据，已经广泛应用于新药的药动学，药效学和安全评价工作。
单分子免疫检测有可能成为市场的主流吗？单分子免疫检测，有希望成为下一代主流技术，在商用中替代化学发光的核心地位吗？
成本高，检测耗时长，临床普及必将面临阻碍
纵观体外诊断技术的发展历程，比如化学发光对酶联免疫的替代，并不是由于技术诞生时间的早晚，而是由于技术的发展解决了两个核心限制性问题：
- 成本；
- 替代的必要性。
单分子免疫检测技术，就SiMoA而言，由于操作过于繁琐复杂，使用的盘式微流控芯片生产成本高，以及单次检测耗时1小时以上，远超目前免疫诊断市场中已经能轻易实现的15分钟报告时间。因而，综合考虑检测成本、检测效率、检测试剂稳定性、后期维护成本等因素，SiMoA系统在推广至临床诊断市场时必将面临阻碍。
而SMC系统尽管已经在一代系统的基础上进行了显著改善，但单次检测依然需要超过4个小时。综合来看，SMCxPRO依然只能用于科研级别检测分析。在临床普及上，尚有许多问题需要克服。
成为分子检测与免疫检测平台统一化的可行桥梁
但值得注意的是，单分子免疫检测技术为分子与免疫的检测实现检测技术平台上的统一提供了思路。
- SiMoA系统：是唯一官方公布能兼具蛋白检测与核酸分子检测的通用技术平台，能同时进行高灵敏度蛋白与核酸检测。
- SMC系统：由于可以在分子探针上直接标记荧光分子或荧光分子团簇，理论上也不存在核酸与免疫检测平台统一的技术壁垒。
技术平台的统一，意味着客户可以在统一检测仪器上开发出更多的检测项目，既增强了检测的便利性又提升了仪器的使用效率。能降低检验科室的空间资源成本、人工成本、设备终端采购成本、维护成本以及试剂成本，更有可能从根本上杜绝核酸扩增过程中产生的气溶胶污染问题，并显著降低分子诊断的耗时。
未来免疫诊断的进口替代是大势所趋。随着国内企业技术的进一步升级和产业政策的助力下，有望迎来进口替代的加速。
化学发光技术属性更强，且目前国内已有部分技术优势的企业出现，仍然是未来3-5年体外诊断最优质的赛道之一。而单分子免疫检测与传统检测技术相比，或许核心意义并不体现在能对现有的体外诊断系统提供多大程度的改善，而是为将来体外诊断市场的纵向拓展提供了多大的可能性。技术平台的统一，已经是可以预期的未来。
在IVD近50年的化学发光免疫世界里，是否和肿瘤一样，会产生质的变化和概念性的颠覆技术突破，并且能如Illumina一样在商业上一骑绝尘，我们拭目以待！
本文观点参考：《免疫化学发光并非万能，单分子免疫检测未来可期》 作者：官志超 厦门大学硕士
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