编译：Wrangx来源：肿瘤资讯
铂类耐药或抵抗的浆液性卵巢癌预后差，缺乏有效治疗。2018年1月16日Lancet Oncology杂志在线发表研究，Prexasertib后线治疗浆液性卵巢癌临床获益率58%，中位PFS达到7.4个月。
背景
在美国，高级别浆液性卵巢癌是最常见的妇科肿瘤。尽管细胞减灭术和含铂化疗可有效控制肿瘤，但多数患者仍会肿瘤复发，最终进展为铂类耐药，此时预后较差期待新的治疗药物。高级别浆液性卵巢癌伴有TP53突变，DNA修复缺陷、基因组不稳定等特点。prexasertib (LY2606368)为细胞周期检查点激酶1/ 2（CHK 1/ 2）小分子ATP抑制剂，阻断CHK蛋白自身磷酸化和激活，抑制M期诱导磷酸酶和细胞周期素依赖性激酶活性。
方法
开放标签、单中心、两阶段、概念验证的Ⅱ期研究。要求≥18岁女性，具有可测量高级别浆液或高级别子宫内膜样卵巢癌，患者没有卵巢癌和乳腺癌家族史，BRCA 野生型，ECOG评分0~2分，足够血液学、肝肾和骨髓功能。prexasertib静脉滴注，105 mg/m2，每14天一次，输注时间1小时以上，28天为一周期，直至疾病进展、毒性不可耐受或撤回知情同意。首要研究终点为研究者评价肿瘤有效率。本次报道BRCA 野生型高级别浆液性卵巢癌队列的疗效。NCT 02203513研究正纳入BRCA突变卵巢癌患者。
结果
1. 自2015年1月20日至2016年11月2日，纳入符合入组条件女性患者28例，至少接受1周期prexasertib治疗。中位年龄64岁，铂类耐药和抵抗22例（79%）。既往中位药物治疗周期数为5个。至2017年7月1日数据截止时，仍有4例患者仍在接受治疗（持续治疗时间＞16.4个月）。
2. 4例（14%）患者未进行疗效评估。在疗效可评估24例患者中，PR8例（33%，8/24），PR患者中位治疗持续时间11.4个月，仍有3例患者仍在持续治疗。在意向治疗分析中，PR8例（29%，8/28），见图1。在铂类耐药或抵抗19例患者中，PR6例，SD且维持至少6个月5例（中位治疗持续时间为9.5个月），临床获益11例（58%）。24例患者中位PFS7.4个月。CA125反应（下降≥50%）12例（50%），其中11例患者临床获益（PR8例，SD维持超过半年3例），见图2。
图1：治疗持续时间和CA125浓度变化
图2:24例患者最佳疗效
3. 所有接受治疗患者均出现治疗相关不良事件。常见3~4级治疗相关不良事件（>10%）：粒细胞减少26例（93%）、红细胞计数减少23 (82%)、血小板减少7例（25%）、贫血3例(11%)。最常见4级不良事件：暂时性中性粒细胞减少（无生长因子支持治疗中位持续6天）患者22例 (79%)。在治疗第一周期，白细胞最低值出现用药后1周。后续治疗给予粒细胞生长因子支持，22例（79%）患者可避免治疗延期或药物减量。2例患者出现药物减量，1例在非格司亭预防使用下治疗第4周期出现4度中性粒细胞减少持续时间超过7天，1例治疗第6周期出现3度贫血拒绝输血。没有1例患者因治疗相关不良事件导致中断治疗。出现严重不良事件患者2例，均为3级粒缺性发热。
结论
Prexasertib治疗高级别BRCA野性型高级别浆液性卵巢癌临床有效并可耐受，值得在铂类耐药或抵抗卵巢癌上进一步研究。
点评
Ⅱ期研究证明Prexasertib治疗高级别浆液性卵巢癌疗效显著且作用持久。铂类耐药卵巢癌患者预后差，尽管贝伐单抗联合化疗优于单药化疗，但联合治疗疗效并不令人满意，3期研究数据中位PFS3~4个月，中位OS12个月。本研究中接受过三线及以上治疗18 例(75%)，从Prexasertib治疗中获益患者占60%，超出了预期的疗效。
参考文献
Prexasertib, a cell cycle checkpoint kinase 1 and 2 inhibitor, in BRCA wild-type recurrent high-grade serous ovarian cancer: a first-in-class proof-of-concept phase 2 study. LANCET oNCOLOGY.JANUARY 16, 2018.
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