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作者：陈国娟，马明福
导读：B型胰岛素抵抗综合征（TBIRS）临床罕见，不过相对其他严重高胰岛素血症状态，其血糖谱、代谢异常和合并疾病具有一定特征，牢记特点临床予以识别并不困难。尽早诊断及时治疗，针对合并疾病治疗、避免和纠正顽固性低血糖的发生对于改善患者预后具有重要意义。通过本病例，带大家一起回顾、梳理一下此类疾病的诊疗要点。
“B型胰岛素抵抗综合征”简要介绍
B型胰岛素抵抗综合征是一种严重胰岛素抵抗状态，是由于循环中存在针对胰岛素受体的抗体所引起的自身免疫综合征，常表现为严重胰岛素抵抗如高血糖、高胰岛素血症、黑棘皮病或顽固性低血糖，大部分患者合并有系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病。
目前认为抗胰岛素受体抗体的产生是机体免疫调节紊乱所致。B型胰岛素抵抗综合征的确诊有赖于体内抗胰岛素受体抗体的检测。
病例资料
2018年5月7日我科收治一名糖尿病患者，女，53岁，糖尿病病史3年。2015年2月该患者在青海省西宁市某医院就诊，发现血糖高，胰岛功能如下图所示。
糖尿病自身抗体谱：
当地医院予以二甲双胍降糖治疗3月后自行停药；2017年4月至青海省某医院就诊，查得胰岛功能见下图所示。
该院予以“速秀霖25R”早12U/晚8U降糖治疗，期间患者监测血糖理想，院外自行调整为：早餐前14U皮下注射降糖治疗，晚餐前“诺和龙2mg”口服降糖治疗至今，平素血糖控制不理想。2018年5月8日入住我科后查胰岛功能见下图：
既往史及家族史无异常；查体无异常；糖化血红蛋白9%，尿常规：尿糖2 。糖尿病自身抗体谱（组）：抗胰岛素受体抗体（IRA）：阳性（ ）。
查阅资料
为加深对该疾病的了解，结合国内外已报道的文献，我们从一般特征、临床表现、代谢特征、自身免疫、治疗及预后等角度对该病进行了汇总分析，帮助临床医师了解诊疗思路和处理原则。
一、发病率
目前，全世界报道的B型胰岛素抵抗综合征不足百例，基于PubMed检索获得的30余篇70余例外文报道，国内检索到8篇11例病例报道，可以看出这种疾病十分罕见。
二、临床表现及特征
1.一般特征：中年女性居多，多有黑棘皮及毳毛增多表现；
2.代谢特征：餐后血糖升高为主，空腹胰岛素水平常＞200mIU/ml；
3.免疫特征：血沉增快，多种风湿抗体阳性，补体C3或C4降低，免疫球蛋白增多以IgG为主，伴发系统性红斑狼疮，所占比例近50％，其他的系统性疾病还包括硬皮病、皮肌炎、重叠综合征、原发性胆汁性肝硬化、Graves病、原发性甲状腺功能减退、自身免疫性甲状腺炎、霍奇金病、多发性骨髓瘤、HIV、慢性活动性肝炎等。
4.治疗效果：随治疗时间延长，抗胰岛素受体抗体浓度下降，血清胰岛素水平下降，胰岛素敏感性增加。
三、诊断依据
高血糖、自身免疫性疾病、高胰岛素血症、抗胰岛素受体抗体阳性，其中抗胰岛素受体抗体阳性是诊断该病的金标准。
四、鉴别诊断
胰岛素自身免疫综合征（IAS）患者也会伴发自身免疫性疾病如Graves病、系统性红斑狼疮（SLE），这两种综合征的鉴别一方面可以根据临床表现如有无黑棘皮、有无高血糖、有无雄性化表现，另一方面还应该行胰岛素抗体（IAA）和抗胰岛素受体抗体（AIRA）的检测以明确诊断，其中前者存在IAA阳性，后者存在AIRA阳性。
五、治疗方法
1.TBIRS目前主要以减轻胰岛素抵抗、纠正糖代谢紊乱和免疫调节几个方面为主：国内外报道的病例大多采用免疫调节剂，主要强调早期足量治疗。其中，糖皮质激素是基础治疗手段。
2.患者入院血糖控制差，检测的抗胰岛素受体抗体阳性，导致循环中胰岛素无法与受体结合，从而引起胰岛素抵抗。故清除患者体内的大量胰岛素受体抗体、阻止抗体进一步产生是治疗的关键。
3.为减轻胰岛素抵抗，也可加用二甲双胍、噻唑烷二酮类等降糖药物。
4.对于顽固的高血糖状态，可加用免疫抑制药或细胞毒类药物。
六、疗效及预后
病程中低血糖发生率高，尚未见死亡病例报道。在获得初始治疗效果后，糖皮质激素逐渐减量并更换较为温和的免疫抑制剂对疗效长期维持至关重要。
回到病例
回归该病例，目前未查到使用胰岛素后产生抗胰岛素受体抗体阳性的病例，此患者使用胰岛素后，胰岛素水平升高，出现抗体阳性，不排除使用胰岛素相关，具体机制尚待研究。结合此患者顽固性高血糖、高胰岛素血症、严重胰岛素抵抗和抗胰岛素受体抗体：阳性（ ），考虑B型胰岛素抵抗综合征可能性大。
根据复习文献，结合文献报道的病例，我们对此患者进行了一个如下的治疗：
1.针对抗胰岛素受体抗体，甲泼尼龙口服治疗，嘱患者逐渐减量（甲泼尼龙20mg口服1周；15mg口服1周；10mg口服1周；5mg口服1周；2.5mg维持2月后复查胰岛功能）；
2.改善胰岛素抵抗及控制餐后血糖，口服二甲双胍肠溶胶囊一日3次、0.5g／次，盐酸吡格列酮30mg／日/次，阿卡波糖一日3次、50mg／次；
3.门诊定期复查血糖、C肽、胰岛素、糖化血红蛋白等的变化。
院外第1次随访：2018年6月20日（甲泼尼龙口服1月）门诊复查糖耐量及胰岛功能如下图。
第2次随访：于2018年8月29日（甲泼尼龙口服2月，停药1月）门诊复查胰岛功能见下图。
2018年5月8日至8月29随访恢复情况见下图。
疗效评价：患者经口服甲泼尼龙3个月，二甲双胍、盐酸吡格列酮、阿卡波糖降糖后，目前胰岛素水平及血糖明显下降，表明患者胰岛素抵抗明显减轻，敏感性增加。
讨论与总结
本文为我科收治的一例B型胰岛素抵抗综合征，因为此患者无免疫系统疾病，故未应用免疫细胞毒药物，单纯应用激素治疗后，检测患者血糖、C肽、胰岛素等指标随时间的变化情况，目前疗效确切，临床症状缓解明显。
今后，临床中遇到这种反复持续高血糖或伴低血糖，同时合并皮肤病变，如黑棘皮病变或风湿免疫系统疾病，或结缔组织疾病，或患者存在重度胰岛素抵抗时需考虑B型胰岛素抵抗综合征的可能，必要时进行抗体检测，及时发现给予诊断。
作者介绍
陈国娟医生
青海省第五人民医院内分泌科医师，青海省预防医学会糖尿病预防与控制专业委员会委员青海省医师协会内分泌代谢病医师分会青年委员会委员青海省医师协会内分泌与代谢病医师分会高尿酸血症学组组员熟练掌握内分泌科常见病及多发病的诊治，熟练掌握内分泌科MMC的工作流程，具有较强的沟通能力，擅长糖尿病及急慢性并发症、甲状腺等疾病的诊治，亚专业主攻领域为胰岛素强化治疗、糖尿病周围神经病变、甲状腺功能疾患等。
作者介绍
马明福教授
青海省第五人民医院内分泌科主任，主任医师、教授；中华预防医学会糖尿病预防与控制专业委员会委员；中国医药教育协会糖尿病专业委员会委员；中国中西医结合学会糖尿病足专家委员会委员；青海预防医学会糖尿病预防与控制专业委员会主任委员；青海医师协会内分泌代谢医师分会副主任委员；青海医学会内分泌学分会副主任委员；国家标准化代谢性疾病管理中心（青海省第五人民医院）
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