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温故知新: 老病历中的线粒体脑肌病伴乳酸血症和卒中样发作作者：朱以诚，郭玉璞
单位：北京协和医院 神经科
线粒体脑肌病伴乳酸血症和卒中样发作(MELAS)是一组少见的由线粒体结构和(或) 功能异常所导致的以脑和肌肉受累为主的多系统疾病。患者多于10～40 岁发病，临床主要表现为运动不耐受、卒中样发作、癫痫、认知功能障碍、高乳酸血症，肌肉活检可见不整红边纤维(RRF) 。
该组疾病由Pavlakis 等[1]于1984 年首先命名报道， 迄今已形成一整套临床、影像、病理和基因诊断标准。北京协和医院完整保存了自1921 年建院以来的全部住院病历资料，这些珍贵的历史文件使得我们有机会回顾这一罕见疾病在本院的认识过程，重温临床工作背后的探索和思考。
1 二十年探索20世纪60至70年代，有姜氏三兄弟先后在北京协和医院诊治并最终在本院死亡，3例患者临床表现非常相似，均于10余岁起病，身材矮小，以癫痫为首发症状，并伴有轻偏瘫、进展性的智能障碍、皮层盲或神经性耳聋，病程4 ～ 7 年死亡。
三兄弟曾于北京各医院神经科就诊但诊断不一，在本院进行了详细的神经系统查体、腰椎穿刺、脑电图、头颅平片及气脑造影等检查，当时的临床诊断是“弥散性硬化”，最终此三兄弟先后死于本院神经科病房(图1～6) 。
图1 1965年姜氏三兄弟之一的住院病历1
图2 1965年姜氏三兄弟之一的住院病历2
图3 1970年姜氏三兄弟之二的住院病历1
图4 1970年姜氏三兄弟之二的住院病历2
图5 1971年姜氏三兄弟之三的死亡记录1
在特殊的年代，时年63岁的冯应琨教授在1971年重返临床一线，亲笔记录了该患者的诊治及抢救过程，并完成死亡记录。
图6 1971年姜氏三兄弟之三的死亡记录2
其中1 例进行了尸检，尸检病理结果显示病变主要累及额、顶、颞、枕叶皮层灰质神经细胞，而中央区、基底节、丘脑等处病变轻微或缺如。病变区皮层轻则有Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ层神经细胞变性脱失，伴以星形细胞和毛细血管增生呈假层状改变; 重则神经细胞脱失明显，并累及皮层下白质可见纤维脱失，伴以星形细胞和毛细血管增生呈海绵状改变。Willis环和大脑前、中、后动脉主干未见异常。同时，在双侧苍白球区可见片状钙化区，血管壁亦见明显钙化[2]。
这样的病理所见显然推翻了“弥散性硬化”的临床诊断，但也未能提出合理的临床病理诊断，并在多位神经科和病理科医生间引起讨论，什么样的疾病可以有明确的家族史、没有大血管受累，但在大脑皮层显示一种非常类似于缺血缺氧损伤的改变? 当时神经科神经病理实验室根据病理所见结合临床表现曾诊断“家族遗传性多灶性缺血性脑病”。
20世纪60年代起，在国际上逐渐认识到一组遗传性的线粒体功能障碍所致疾病。Luft 等[3]于1962年提出“线粒体肌病”的概念，认为患者主要表现为肌无力和肌肉损伤，之后又陆续发现患者可同时伴有中枢神经系统受累。Shapira等[4]于1977年提出“线粒体脑肌病”的概念，并指出由于线粒体存在于各种细胞内，线粒体代谢障碍往往造成多器官、多系统疾病，临床症状复杂多样，容易误诊或漏诊。
1984年，Pavlakis等[1]首先报道了1例线粒体脑肌病的特殊亚型，并将其命名为“线粒体脑肌病伴乳酸血症和卒中样发作(MELAS 型) ”。在该文章中，Pavlakis等同时回顾了既往文献报道的8 个病例，认为这些多有家族史，出生时正常，儿童期起病，身材矮小，主要表现为癫痫、反复出现偏瘫、偏盲或皮层盲，肌肉活检发现RRF的患者很可能都是线粒体脑肌病MELAS型。
这篇文章一发表就引起了当时正在国外进修神经及肌肉病理的郭玉璞教授的关注，联想到姜氏三兄弟，除了临床表现非常相似外，更为重要的是，用线粒体疾病所导致的能量代谢障碍能够完整地解释所有脑病理所见。遗憾的是，确诊所需要的血清能量代谢产物检查及肌肉线粒体检查已不可能完成。
1993年，姜氏三兄弟的外甥因为类似症状来我院就诊，有了前期的思考，诊疗过程直接针对血乳酸水平测定和肌肉病理检查，检查结果验证了之前的推测，证实了线粒体脑肌病MELAS 型的诊断。在姜氏三兄弟去世20 年后，北京协和医院确诊了国内首个线粒体脑肌病MELAS 型家系。
2 诊断进展对此疾病认识水平的提升极大地提高了医生诊断的敏感性，同时推动了诊疗方法的进步。1994 年，在姜氏三兄弟家系确诊次年，本院神经科连续确诊了2 例线粒体脑肌病MELAS 型的患者，病程记录及大查房记录完整记载了当时的讨论、确诊及进一步的文献学习过程(图7～10) 。经过这种深入探讨的过程，线粒体脑肌病MELAS 型的临床特征及诊断要点逐渐为本院神经科医生所熟知。
图7 1994年北京协和医院诊断的1例线粒体脑肌病MELAS型患者的大查房记录1
图8 1994 年北京协和医院诊断的１例线粒体脑肌病MELAS 型患者的大查房记录2
郭玉璞教授指出“夹层样坏死” 的影像特点。
图9 1994 年北京协和医院诊断的1例线粒体脑肌病MELAS 型患者明确诊断后的文献复习1
图10 1994年北京协和医院诊断的1例线粒体脑肌病MELAS型患者明确诊断后的文献复习2
在之后的数年间，我院进一步完善了血乳酸、乳酸运动试验、头颅核磁影像等诊断方法，为临床诊断提供了客观依据。其中尤其需要指出的是，对某些特征性的影像改变的认识最初源于对本病病理改变的认识和理解。MELAS 患者病变区皮层神经细胞的变性脱失在各层间并不均匀一致，以对能量需求最为敏感的第Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ层神经细胞损伤最为严重，这一病理改变由Ishikawa 等[5]在1985 年首次报道，我院的尸检病理也清晰地显示了这一特点（图11）。
图11 线粒体脑肌病MELAS型患者脑病理显示为“夹层样坏死”改变
图12 线粒体脑肌病MELAS型患者头颅磁共振显示为“夹层样坏死”的影像表现A.T1加权序列；B.T2加权序列
郭玉璞教授在看到MELAS 患者头颅磁共振显示受损皮层有各层间不均匀的影像信号时，在1994 年查房过程中提出这种类似病理上“夹层样坏死”的影像改变很可能是线粒体脑肌病MELAS 型特征性影像改变的观点（图11~12）。
国外同行在1996 年、2003年和2006 年也详细描述了相同的影像改变，Finsterer等[6]2009 年对文献中报道的“夹层样坏死”进行综述，发现约有60% 的线粒体脑肌病患者可以在卒中样发作后的亚急性期，在头颅磁共振影像上表现出“夹层样坏死”。近年来应用磁共振波谱相更进一步提高了影像诊断的灵敏度和特异度。
作为一种遗传性疾病，基因诊断对疾病诊断的价值至关重要。早在1996 年，北京协和医院神经科神经病理实验室即与中国医学科学院基础医学研究所合作进行线粒体基因检测，并总结了2个家系和2例散发性MELAS 型患者，发表论文《MELAS 型线粒体脑肌病的临床病理和基因研究》，这是国内最早的有关线粒体脑肌病MELAS 型基因诊断的探索[2]。迄今，应用多重连接探针扩增技术(MLPA) 进行线粒体6 个位点7 种突变检测已成为北京协和医院中心实验室的常规检测项目。
如今，在历经半个世纪后，线粒体脑肌病MELAS型的诊断已形成一整套的临床、生化、影像、电生理、病理及基因诊断规范，使MELAS 的诊断不再是临床难题。正如郭玉璞教授所说，“MELAS 型是临床预后最差的一类线粒体脑肌病，从三兄弟的病情可以看出，很早就致残致死。但它又是一类可治疗的疾病，在我们提高认识、早期诊断后，长期应用维生素B1、B2、C、E 和辅酶Q10 这样极普通的药物，患者不仅可以长期存活，而且可以正常生活、参加工作。”
当我们回顾这些珍贵的病历，可以从中体会到，诊疗水平的点滴进步源于细致的临床观察，将病理所见结合临床表现的深刻思考，以及对病因、发病机制及病理生理过程的不懈探究。这样的传统根植于北京协和医院一百年的历史中，传承于当代，也必将发扬于将来。
【参考文献】
［1］Pavlakis SG，Phillips PC，DiMauro S，et al. Mitochondrial myopathy，encephalopathy，lactic acidosis，and strokelike episodes:a distinctive clinical syndrome ［J］. Ann Neurol，1984，16:481-488.
［2］郭玉璞，郭重，陈琳，等. MELAS 型线粒体脑肌病的临床病理和基因研究［J］. 中华神经科杂志，1996，29:266-270.
［3］Luft R，Ikkos D，Palmieri G，et al. A case of severe hypermetabolismof nonthyroid origin with a defect in the maintenanceof mitochondrial respiratory control: a correlated clinical，biochemical，and morphological study ［J］. J Clin Invest，1962，41: 1776-1804.
［4］Shapira Y，Harel S，Russell A. Mitochondrial encephalomyopathies:a group of neuromuscular disorders with defectsin oxidative metabolism ［J］. Isr J Med Sci，1977，13: 161-164.
［5］Ishikawa A，Nakamura N，Minami H，et al. Leigh encephalopathy with laminar necrosis of cerebral cortex，neuronal loss in corpus striatum and cerebellar folia; an autopsy case ［J］.No To Hattatsu，1985，17: 256-263.
［6］Finsterer J. Laminar cortical necrosis in mitochondrial disorders［J］. Clin Neurol Neurosurg，2009，111: 655-658.
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