代谢是生命的基本特征，几乎所有重大疾病都与代谢相关。因此，对细胞氧化还原代谢进行检测与干预，将有助于探索生命活动的规律，为疾病的诊断与治疗提供有力的依据。华东理工大学药学院杨弋教授团队，十余年来致力于生物化学与细胞生物学新方法领域研究，其领衔的“活细胞氧化还原代谢精准监测方法研究”项目，被国际同行称为“颠覆性技术”。日前该项目获得2020年教育部自然科学奖一等奖。今天，就让我们走进这个华理科研团队的奋斗故事！
华理药学院杨弋教授团队大家庭
杨弋，教授，博士生导师。入选多个国家、教育部及上海市人才计划与荣誉称号。主要研究对象为利用合成生物技术与光遗传学技术控制与监测细胞内分子过程的前沿技术；癌症及代谢类疾病药理及药物筛选技术；蛋白质特异性标记、翻译后修饰的鉴定、与细胞内原位成像；蛋白质药物生产技术。
十年磨剑，砥志研思从2006年加入华理组建课题组至今，杨弋始终带领团队致力于合成生物学与光遗传学前沿领域的研究，项目第二完成人赵玉政教授也从学生成长为合作者，他们携手发展的系列高性能氧化还原代谢荧光探针，既为氧化还原代谢相关的生命科学基础研究提供创新工具，也可广泛用于生物制造与药物发现等应用领域。
烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH/NAD ）及其磷酸化形式（NADPH/NADP ），是生物体内两对最重要的辅酶和核心代谢物，与衰老及癌症、糖尿病、肥胖症、心脑血管疾病、神经退行性疾病等的发生发展密切相关。但长久以来，细胞代谢的检测主要依赖酶学、色谱、质谱等，这些方法不仅破坏了细胞或生物体的完整性，也难以进行高通量、高内涵的药物筛选，严重制约了相关领域的发展。
NADH探针Frex与NAD NADH比率高性能荧光探针SoNar
针对这一技术难题，杨弋教授带领团队，围绕氧化还原分子识别、高性能荧光传感构型等化学生物学、光遗传学关键科学问题开展研究，发展了堪称“四大金刚”的系列高性能氧化还原代谢荧光探针——Frex、SoNar、iNap和FiNad。
杨弋团队的研究引起了国际同行的广泛关注。瑞士洛桑联邦高等理工学院教授A.Wiederkehr等撰文评价这些探针“将颠覆性改变生物氧化还原研究”“有力新工具 ”或“重大技术革新 ”。
勇攀高峰，不断突破一系列高性能氧化还原代谢荧光探针能够被国外同行称为“颠覆性的技术”，是团队不断超越自我、攀登科学高峰的结果。
2011年，杨弋团队利用蛋白质设计手段，将细菌阻遏蛋白Rex与NADH结合后产生的构象变化与荧光蛋白的荧光变化偶联，发明了针对NADH的第一代遗传编码荧光探针Frex系列。Frex探针实现了在活细胞及各种亚细胞结构中对NADH分子的实时动态、特异性的检测与成像。
基于SoNar荧光探针的针对癌细胞代谢的高通量化合物筛选
但是，Frex探针存在荧光较弱的问题。针对这一难题，2015年，团队基于新的蛋白质构型设计，开发了可同时检测NAD 、NADH及其比率的第二代细胞代谢荧光探针SoNar。SoNar具有高效折叠、动态范围大、荧光强度高等优点，能够察觉到癌细胞与正常细胞的微细代谢差异。
不仅如此，团队基于SoNar，在国际上首次建立了以遗传编码荧光探针为基础、针对代谢的高通量化合物筛选技术，从5000个分子的化合物库中发现了一个显著改变细胞代谢的抗癌活性化合物 KP372-1，并鉴定出该化合物可杀灭癌细胞。实验证明，该药物在小鼠移植瘤模型上也具有很好的治疗效果，且对小鼠正常组织无毒性。
NADPH遗传编码荧光iNap系列
蛋白质相邻巯基荧光探针NPE和VTAF
之后，团队继续开启了研发第三代、第四代细胞代谢荧光探针之旅。第三代细胞代谢荧光探针iNap，不仅可应用于抗氧化、AMPK、脂肪酸合成等代谢途径与通路分析，也可用于衰老及相关疾病创新药物的发现；第四代细胞代谢荧光探针FiNad，可帮助预测机体衰老进程和搜寻上调NAD 水平的抗衰老药物，让人类有了减缓衰老的愿景。
如今，团队原创开发的Frex、SoNar、iNap、FiNad系列遗传编码荧光探针，已被全球1000多家实验室跟踪应用。
科技为民，守护健康杨弋团队的科研成果还有蛋白质巯基氧化还原荧光探针的原位成像技术。这一技术可在原位甚至在活细胞内检测氧化还原信号转导对蛋白质巯基的影响，为后续的蛋白质巯基参与生物体内的氧化还原信号转导的分析及生物过程与生物制造技术的开发提供了新的研究工具与思路。项目所发展的蛋白质相邻巯基荧光探针，已经获得国内发明专利授权。
做好基础研究，既要靠学科向纵深发展，更强调学科交叉融合。2013年，杨弋筹建了光遗传学与合成生物学交叉学科研究中心。中心依托华东理工大学生物工程、药学、化学、材料、信息、机械等优势学科，聚焦光遗传学与合成生物学前沿领域，以细胞功能监测与调控技术为核心科学问题，针对国家重大需求开展肿瘤、代谢性疾病的诊断治疗、药物发现与生物制造等应用前景的前沿工作。
如今，团队在细胞代谢监测与衰老即时诊断、光控技术与基因表达精密操纵、荧光RNA从概念到实用的突破等方面都取得累累硕果，累计在《自然-生物技术》《自然-生物方法学》《细胞代谢》《发育细胞》《细胞研究》等国际顶级刊物上发表论文10余篇。哈佛大学、斯坦福大学、剑桥大学、香港大学、北京大学等国内外一流研究机构的1000余个研究组，先后与团队联系，索要项目发展的各种探针材料，并进行跟踪应用。充分证明了团队成果的显著影响力。
面对未知的科研难题和充满奥秘的生命科学，杨弋、赵玉政等科学家不惧困难，勇当这一领域的“拓荒者”，用持续奋斗把荒芜变为枝繁叶茂，为人类健康注入“绿色”的科技力量。
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本文素材来源：华东理工大学官微、华东理工大学药学院
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