2010年，毛晓彤在古装悬疑动作剧《女神捕》中饰演甜美可爱的柳儿，这是其第一部电视剧，由此开始她的演艺之路。
2011年，毛晓彤参演的家庭亲情剧《傻春》播出，她在剧中饰演为人仗义的少年赵素不。2012年3月26日，古装清宫斗争剧《后宫甄嬛传》首轮上星，毛晓彤在剧中饰演文静贤淑的瑛贵人；6月24日，由古龙小说改编的古装武侠剧《天涯明月刀》首播，她在剧中饰演活泼开朗的南宫翎，该剧播出后接连取得同时段收视冠军的成绩，而毛晓彤凭借在剧中饰演活泼开朗的南宫翎获得业内人士的肯定，并入围第三届乐视影视盛典电视剧最佳新人奖。
2013年12月22日，由金庸小说改编的武侠剧《天龙八部》首播，她在剧中饰演天真无邪的钟灵，该剧播出后以平均收视1.25的成绩稳居前三，网络总点击播出量超过18亿。
2014年4月，参演青春爱情微电影《这一刻，爱吧》；5月19日，年代传奇剧《刀客家族的女人》开播，毛晓彤在剧中颠覆以往形象，饰演勇于反抗封建、反抗时代的新女性明月；7月21日，在都市时尚爱情喜剧《爱情回来了》中饰演傲娇小公主包念念；9月3日，参演电视剧《雪豹坚强岁月》在浙江卫视和安徽卫视黄金档首播，毛晓彤饰演萧雅；11月，参加明星密室逃脱游戏真人秀节目《星星的密室》，并进入决赛获得亚军；12月3日，古装武侠剧《神雕侠侣》首播，毛晓彤饰演刁蛮俏美的郭芙。
2015年2月27日，毛晓彤参演的年代情感悬疑剧《淑女之家》登陆浙江卫视，她在剧中饰演沈家三千金曾凌戈；8月28日，励志爱情影片《我是奋青》上映，她在片中饰演90后小奋青苏昰；9月，其领衔主演古装宫廷传奇剧《大汉情缘之云中歌》上星播出，她在剧中饰演皇后上官小妹一角，而该剧的最终网络总播放量则突破了80亿次；11月，青春偶像喜剧《乌鸦嘴妙女郎》首播，毛晓彤饰演“乌鸦嘴女郎”贝丽丽；12月24日，在芒果TV自制网络剧《金牌红娘2》中饰演金玲珑。
2016年2月，毛晓彤首次参与央视元宵晚会并担任开场秀表演嘉宾，与颜丹晨演唱歌曲《采茶扑蝶》；8月22日，都市爱情偶像剧《微微一笑很倾城》首播，她在剧中饰演热情爽朗的赵二喜，该剧在播出后网络播放量则突破了100亿次，并引发了颇高的网络热议度和媒体关注度，而毛晓彤个人在剧中的表现也获得了广泛好评；11月11日，古装戏《锦绣未央》首播，毛晓彤首次挑战反派角色，饰演内心隐忍腹黑且工于心计的李常茹；同年，她还主演古装剧《大漠骠骑—霍去病》，并在剧中饰演擅长武术的女将军蓁娥；12月20日，在《醉 拍档》中饰演干练女交警。
2017年1月1日，毛晓彤获得国剧盛典荧幕魅力演员奖；随后，都市商战爱情剧《不得不爱》在爱奇艺首播，她在剧中饰演金领丽人姚瑶；6月10日，由她领衔主演的古装剧《画江湖之不良人》在北京昌平开机拍摄，其在剧中饰演清丽脱俗、独有傲然骨气的侍女姬如雪；9月11日，其主演的都市青春励志偶像剧《美味奇缘》首播，她在剧中饰演了性格开朗、坚持梦想不畏前行的美食节目编导宋佳茗，同时演唱剧中插曲《遥远的诺言》。
2018年4月6日，毛晓彤参加文化音乐节目《经典咏流传》第九期，古装扮相的她演唱《迢迢牵牛星》；5月，参与录制海天味极鲜《跨界歌王第三季》；7月，加盟东方卫视综艺《新舞林大会》；8月，主演由罗贯中、冯梦龙原著《三遂平妖传》改编的电视剧《平妖传》并在剧中饰演胡永儿。
2019年5月20日，毛晓彤参与录制的沉浸式婚恋观察类真人秀《亲爱的，结婚吧！》在腾讯视频播出；10月21日，主演的浪漫爱情科幻喜剧《我的机器人男友》播出，毛晓彤饰演敢爱敢为的活泼小记者蒋梦言；11月3日，由她主演的青春派系列第三部曲《谁的青春不叛逆》在芒果TV播出，并在剧中饰演都市知性白骨精唐诗。
2020年1月25日，毛晓彤参加央视纯语言类节目晚会《2020新春喜剧之夜》；6月28日，参加央视大型综艺栏目《环球综艺秀》；7月15日，由南派三叔原著改编的电视剧《重启之极海听雷第一季》上线播出，毛晓彤饰演性格飒爽身手不凡的白昊天，并演唱剧中插曲《冒险》；7月17日，主演的都市情感剧《三十而已》在东方卫视和腾讯视频播出，她在剧中饰演钟晓芹
8月21日，录制综艺《非日常派对》；9月6日，参与综艺《天天向上》在湖南卫视播出；9月9日，主演由张开宙指导电视剧《乔家的儿女》，其在剧中饰演乔三丽；9月13日，由她主演的电视剧《重启之极海听雷第二季》在爱奇艺播出，在剧中饰演十一仓仓管白昊天；9月15日，获第七届中国电视好演员奖（绿组）提名；9月20日，参加江苏卫视蒙面类舞蹈竞演节目《蒙面舞王》；10月1日，参加湖南卫视2020国庆献礼晚会《中秋之夜》；10月20日，由中国视协演员工作委员会主办的第七届“中国电视好演员”网络投票结果公布，毛晓彤获得中国电视好演员优秀演员（绿组女演员）。12月4日，以飞行嘉宾参加录制的《奔跑吧·黄河篇》播出。
