在科幻作家刘慈欣的小说中，描绘了一种编辑人类基因的技术，人类在该种技术的帮助下能够以草木为食。现实中的基因编辑又是什么样的呢？
我在上一篇文章 贺建奎基因编辑婴儿后续，基因编辑婴儿存在哪些风险？中提到过贺建奎“基因编辑婴儿”事件，这是基因编辑在人类婴儿身上的真实应用。不过，贺建奎在基因编辑婴儿行为中存在诸多问题，他本人也因此付出了法律责任。
那么在贺建奎基因编辑婴儿的案例中，具体存在哪些问题呢？
1.存在脱靶问题，此次试验从精准基因编辑的角度，可以说是完全失败的。两名婴儿的CCR5基因并不是被精确改造成自然界中的突变，而是被扭曲地随机突变了，其中一位甚至可能编辑不完全，有些细胞正常，有些不正常，成了“杂合体”；
2.此次基因编辑和以往基因治疗（比如CAR-T）最大的不同，就是改造极可能会影响生殖细胞。CAR-T无论好坏，都只影响一个病人。基因编辑则可能把问题带给整个人类社会，因为会传给下一代，下下一代。污染了人类基因库，这才是科学家认为“潘多拉魔盒”被打开了的原因；
3.此次试验违背了医学伦理，所谓的医学伦理，最基本的一条就是：对接受试验的人而言，潜在收益大于风险。对于这俩接受基因编辑的小女孩，显然风险大于收益。因为无数事实表明，孩子本身完全健康，感染艾滋病毒风险几乎为0，基因编辑纯属多余。
什么是crispr/cas9脱靶效应？
基因编辑想要实现定点编辑，必须设计一段20bp左右的引物连接guide RNA来引导Cas9对基因进行切割，这段引物很关键，通常是你想编辑的目标基因序列的某个特殊位置。crispr/cas9系统进入体内后，引物会特异识别要编辑的基因及其序列位置，引导Cas9对其识别位点（PAM序列）前几个碱基随机进行切割。
然而，这段20bp左右的引物并不是绝对特异的，有可能识别基因组上其他与其序列相似的基因序列，如果识别到其他基因序列就会造成脱靶效应，造成其他非目标基因的突变。如果应用在人类身上的话是很严重的事情，因为不知道是否有其他基因突变，突变后是否会引起其他严重疾病，而且这些疾病都是可遗传的，非常可怕。
那么基因编辑是什么呢？
基因编辑技术是对基因进行DNA片段插入或者敲除，以改变生物遗传性状的技术，它与传统转基因技术的区别是，转基因是把外源基因转入生物的染色体中，而基因编辑技术是对原有基因进行修改。
DNA是我们身体最底层的密码，电脑最底层的密码是0和1两种单元，而DNA最底层的密码是A、T、C、G四种单元，专业名词叫碱基。如果是一个碱基，则其排列组合有4种可能；两个碱基的组合就有4的平方，16种可能；三个碱基，就有4的三次方也就是64种组合可能，碱基越多，能够创造的可能性越多。DNA上的这种排列，专业我们叫碱基序列。正是依靠序列的排列组合，构成了我们生命的多样性。而我们所说的基因，其实就是特定一段有特定功能的DNA序列。
遗传病、癌症等疾病的发生，很大程度是由于基因序列中ATCG的排列出了问题，导致了基因功能的失常，需要基因编辑技术来矫正。到这里，我们对于基因的基本结构和为什么 要发展基因编辑技术就了解清楚了。因此，我们可以想象，无论是什么样的基因编辑技术其实都要符合三件套原则：一套GPS定位器，用于找到需要改变也就是出了问题的序列；一套基因剪刀，找到问题序列后把基因剪开或改变；一套基因针线，把修改后的基因再连接成完整序列。
早期的基因编辑技术包括锌指核酸内切酶（zinc-finger nucleases，ZFN）技术和类转录激活因子效应物核酸酶（transcription activator-like effector nucleases，TALEN）技术。这两种技术都能对基因进行定点编辑，但成本更低、操作更简便、准确度更高的CRISPR-Cas9技术问世后，迅速取代了前两种基因编辑技术，现在说起基因编辑，基本上指的都是CRISPR-Cas9技术。
在浙大教授王立铭的《上帝的手术刀》中，表达基因编辑的三个特点：
生命科学在未来20年很可能会取代互联网成为最重要的社会发展引擎，而基因编辑可以说是生命科学中最顶尖的技术。不了解这个技术的历史和发展，就无法站在这个趋势的最前端。
第一点：基因编辑的难度往往不是从0到1的过程，而是从1到100的过程。
第二点：基因编辑的发展不仅仅和科研及技术本身有关，也受到伦理、资本、商业和利益等其他因素的影响。
第三点：即使，未来我们完全掌握了基因编辑技术，人类依旧是“上帝的学徒”而不是变成了上帝。
为什么说，基因编辑的难度往往不是从0到1的过程，而是从1到100的过程。因为就目前看来，发现一种基因编辑的技术方法，是一件相对容易的事情，也就是从0~1的过程比较好实现。但是大部分新发现的基因编辑方法在实际应用过程中会遇到各种各样的问题，也就是1~100很难突破。
这里以第一代基因编辑技术——锌指蛋白体系举例，它的GPS定位器是一种以锌元素为中心， 长得像手指一样的蛋白。由于这是第一代基因编辑技术，它刚出现时非常受重视，各个研究机构都纷纷跟进，快速地验证了它的可用性，从0到1的过程很快就完成了。
然而，就在准备将第一代基因编辑技术大规模应用的时候， 科学家发现这项技术有一个致命的缺点：它所用的GPS定位器“个头”太大了，几个定位器没法很好地组合在一起。技术本身的问题和一些非科学的因素，大大阻碍了锌指蛋白技术的发展，从1到100的过程没能很好地继续下去。在锌指蛋白体系陷入困境的时候，TALEN体系登场了。
TALEN这个基因编辑体系里的GPS导航系统，它和锌指蛋白相比，更好操作，也是很快完成了从0到1的过程。然而在实际应用中，科学家发现这个体系在实验室里应用很简单，但一旦真正运用在人体中，特别是在导入人体细胞，这个环节，就会变得非常困难，于是，这个体系又没能走下去，技术停在了从1到100的过程中。
为什么说，基因编辑的发展不仅仅和科研及技术本身有关，也受到伦理、资本、商业和利益等其他因素的影响。提到这点，就不得不说一下美国加州的圣加蒙公司了。
这家公司的CEO兰菲尔之前是一个商业拓展负责人，他对于专利在生物技术的保护上特别敏感。自打锌指蛋白整个系统刚刚被创造出来，兰菲尔就积极与科学家合作并把技术专利给保护了起来，并成立了圣加蒙公司。
有关于锌指蛋白的所有专利实际上都被圣加蒙所控制，这一现象从客观上大大阻碍了锌指蛋白应用的发展。因为别人如果对这项技术继续研究，其实最终的商业化还是会掌握在圣加蒙手里。而且为了保护自己的专利，圣加蒙是不会分享最新的研究成果和技术的。
甚至圣加蒙提供针对特定序列的锌指蛋白给其它研究人员时，都对技术细节完全保密。这样一来锌指蛋白的技术进化及商业化就成了圣加蒙的独角戏。即便后期有科学家尝试绕过这些专利，建立更加开放的锌指蛋白系统，但也在TALEN和CRISPR/cas9前无力回天。这一次，专利和商业，站在了技术发展的对立面。
在CRISPR/cas9逐步走向成熟后，两位女科学家Jennifer Doudna、Emmanuelle Charpentier和华人科学家张峰又展开了更为戏剧化的专利之争。
为什么说，即使未来我们完全掌握了基因编辑技术，人类依旧是“上帝的学徒”而不是变成了上帝。我们前面提到了三种技术，锌指蛋白、TALEN和CRISPR/cas9，它们本身就是生物体中已有的分子，是“上帝的手术刀”。
从基因检测的发展历史看，我们人类并没有从无到有，去创造一个基因编辑系统，我们的基因编辑三件套，“GPS、 剪刀和针线”，全部来自于大自然已有的杰作。无论人类智慧多高、科技多发达，至少到目前为止，我们还在应用大自然给我们留下的工具。
CRISPR/cas9会不会就是基因编辑的最终形态？
这里就要说一下CRISPR/cas9的作用原理，CRISPR/cas9本身是存在于细菌当中的。细菌的天敌是什么呢？那就是号称噬菌体（phage）的简单生物。
噬菌体的外形貌似科幻电影中的外星生物，一个大脑袋加八角蜘蛛一样的脚，一旦附着在细菌表面（不同的噬菌体针对不同的细菌），就将自己的核酸注入细菌，然后裂解细菌，复制自己。因此，可以说细菌是噬菌体的“猎物”。
当然，细菌也不会坐以待毙，细菌就在漫长的岁月中进化出了防御系统，专门用来对付噬菌体。目前，最出名的细菌防御系统就是CRISPR-Cas系统。CRISPR簇是一个广泛存在于细菌和古生菌基因组中的特殊DNA重复序列家族，充当了防御外源遗传物质的“基因武器”。
CRISPR全称Clustered Regularly Interspersed Short Palindromic Repeats—成簇的规律间隔的短回文重复序列，分布在40%的已测序细菌和90%的已测序古细菌当中。
正如前面所言，每一种噬菌体专门猎杀某一种细菌，因此，某一种类的细菌就进化出专门对付特定噬菌体的防御系统。所以，不同种类的细菌进化出多种多样的防御系统。
众所周知，目前火热异常的第三代基因编辑技术是由CRISPR系统改造而来，而CRISPR系统则仅占整个目前已经测序的细菌的40%左右，那么，其他的细菌种类靠什么方式来防御噬菌体呢？
换句话说，目前都发现有哪些细菌的免疫系统呢？
除了上面所说的CRISPR系统之外，目前还发现：R-M系统：restriction-modification (R-M) systems；Abi系统：abortiveinfection systems (Abi)；BREX系统；pAgos系统：prokaryotic Argonautes (pAgos)；DISARM系统。
其中，目前已经知道，CRISPR系统占整个目前已经测序的细菌的40%左右；R-M系统则更广泛，在75%的原核生物基因组中均被发现；而BREX系统和pAgos系统加起来则在10%原核生物基因组中能观察到。
也就是说CRISPR-Cas是一个很好的基因编辑工具，但在未来并不是不可替代的。如果有更低成本、更高效率、更高精准率的基因编辑工具出现，依然会快速得到大规模应用的。
基因编辑在未来会有哪些应用？
基因编辑的第一个应用：治愈疾病。
现在的很多由于先天基因突变造成的疾病，如遗传病；以及后天基因突变造成的疾病，如肿瘤，在基因编辑技术越来越成熟的时候，可以更好地进行治疗，相信这是全人类都会认同的方向。
那如果有些人先天带有导致遗传病的基因呢？我们也可以通过基因编辑技术在非常早的胚胎时期就去修复发病的基因，这样一来我们就可以杜绝一些致命的遗传病。比如如果安吉丽娜朱莉的小孩出生，在技术成熟的时候，我们就可以修改她下一代的某一个基因， 让她免受高风险乳腺癌的困扰。我们默认这样还是属于治疗的范畴，因为遗传病和基因的关系太大了。
基因编辑的第二个应用：预防疾病。
我们甚至可以修改一种被称为CCR5的基因，这是一种HIV侵入人体的通道，如果能实现对它的修改，就可以让人变得对HIV兔疫。也就是贺建奎基因编辑婴儿，本意所要做的事情。这种比较适合父母某一方存在传染病的情况。
我们还可以修改一些和老年痴呆、帕金森病相关的基因，让人不容易得病。讲到这里也许有人已经隐隐觉得有些不安了，这已经不属于治疗的范围了，而是到了预防的阶段，一旦到了这里，再往下就属于非常有争议的地方了。
基因编辑最有争议的地方
如果我们修改基因，让我们更不容易得某种疾病呢？比如一一个名为PCSK9的某种基因型，它的血脂水平非常低，拥有这种基因型的人不容易患上心血管疾病，但其实大多数人，都没有这样的基因型。那么我们通过基因编辑技术，对这个基因进行修改，让一个人获得这个更好的基因型，这样到底算是预防，还是对自己健康状况进行改善呢？
如果这种行为被允许，那你想要更高的个子、更长的寿命、更漂亮的面容，又能不能通过修改基因获得认可呢？这样一步步推演下去，尽管我们现在对基因编辑的技术掌握还很粗糙，对于生命的理解还很有限，但以上这些问题，已经远远超越科学和技术的范畴，需要社会和伦理一同来解决了 。
基因编辑在新冠疫情中的应用
自新冠疫情爆发后，基于CRISPR系统的SARS-CoV-2核酸检测试剂也已上市，如基于SHERLOCK、DETECTR等CRISPR/Cas系统的试剂盒均已获得美国FDA的紧急授权使用，这是FDA首次授权使用CRISPR技术进行传染病检测。国内企业也相继开发了基于CRISPR/Cas系统的新冠核酸检测产品，如杭州众测和上海伯杰公司也于近期均注册获批了新冠核酸检测试剂。
参考资料：
- 王立铭，《上帝的手术刀》；
- 转化医学平台，重磅！科学家发现新的基因编辑工具，或取代CRISPR？
- 尹哥聊基因， 一文看全！基因编辑原理、全球顶尖科学家和科研机构
- 迅识生物，CRISPR Cas发展史、机制、分类及应用
