6 月14 日，阿斯利康在 ClinicalTrails.gov 上登记了 PARP1 选择性抑制剂 AZD9574的 I/IIa 期临床 CERTIS1 研究（NCT05417594），探究单药或联合替莫唑胺治疗晚期恶性实体瘤的初步疗效，我来为大家讲解一下关于rdrp聚合酶抑制剂有多大作用?跟着小编一起来看一看吧!
rdrp聚合酶抑制剂有多大作用
6 月14 日，阿斯利康在 ClinicalTrails.gov 上登记了 PARP1 选择性抑制剂 AZD9574的 I/IIa 期临床 CERTIS1 研究（NCT05417594），探究单药或联合替莫唑胺治疗晚期恶性实体瘤的初步疗效。
这是阿斯利康继 AZD5305 之后第 2 款 PARP1 选择性抑制剂，相较于前者，AZD9574 的独特之处在于 CNS 穿透性，潜在可靶向原发性和继发性脑恶性肿瘤。
以奥拉帕利为首 的第一代 PARP 抑制剂同时抑制 PARP1/2，血液学毒性对这类药物的应用产生了一定限制，而据研究显示，这部分不良反应与 PARP2 的抑制有关。基于此，阿斯利康已经开始开发两款具有差异性的下一代 PARP1 选择性抑制剂。
其中 AZD5305是奥拉帕利的接棒产品，已经启动 I 期临床。AZD5305 最初在 2021 年 AACR 上公布了结构及临床前数据 ，而 2022 AACR 中又进一步公布了I 期PETRA 研究数据。
据Insight 数据库显示，I/IIa 期临床PETRA 研究（NCT04644068）于2020 年 10 月首次在国外启动 ，全球拟招募 715 名患者；2022 年 3 月也已经在国内公示启动了中国部分（CTR20220423），预计将 在 2023 年后获得 II 期数据。
在今年 AACR 上，阿斯利康还公布了AZD5305 联合HER2 ADC 明星药 Enhertu（DS-8201, T-Dxd）的临床前数据。阿斯利康认为，PARP1 抑制剂通过靶向肿瘤细胞 DNA 损伤修复机制杀死癌细胞，这样的作用机制使其具备与 ADC 等激发 DNA 损伤的药物具有联用潜力。临床前数据已经初步证实 Enhertu 与包括 PARP1 选择性抑制剂在内的 DDR 药物联用的抗肿瘤效应。
而阿斯利康的第 2 款 PARP1 抑制剂，即今日启动临床的 AZD9574，则是一款新型可透脑 PARP1 抑制剂，阿斯利康在 2022 AACR 中将首次介绍其药物发现过程及临床前数据。结果显示， AZD9574 对 PARP1 的选择性相较于 PARP2 和 PARP 家族其他成员超过 8000 倍，无论 HRR 状态如何，AZD9574 在所有测试细胞株内均可抑制 PARP1 活性，其 IC50 范围在 0.3-2nM。
阿斯利康以乳腺癌脑转移的颅内异种移植模型评估了 AZD9574 的疗效，初步结果显示，3mg/kg AZ9574 对颅内病变的动物模型表现出了显著的肿瘤生长抑制作用，显著延长了荷瘤小鼠的生存期，有望为 HRD 乳腺癌脑转移患者提供新的治疗方案。
奥拉帕利是全球首款获批上市的 PARP 抑制剂，已经成长为重磅炸弹，在 2021 年度全球收入高达 23.48 亿美元（同比 30％），领跑合成致死赛道。从 AZD5305 和 AZD9574 两款 PARP1 抑制剂的后续开发可以看出，阿斯利康仍在持续深耕 PARP 靶点，培养奥拉帕利的接棒产品。
本文源自Insight数据库
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