作者：嘟嘟妈
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结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型（ENKTCL）是成熟T细胞与NK细胞淋巴瘤的一种特殊亚型，其发病与EB病毒感染相关；在东亚及南美地区高发，我国ENKTCL的发病率占所有淋巴瘤的15%-30%。ENKTCL好发于年轻患者，具有很强的异质性，早期患者经过规范治疗大部分可被治愈，而晚期侵袭性强、预后较差。准确的对ENKTCL患者进行分期、识别进展期患者显得尤为重要，本文旨在盘点ENKTCL分期系统的发展及变迁过程，与大家共同学习。1.Ann Arbor分期系统（Ann Arbor stage system, AASS）
目前ENKTCL以AASS分期为主，参照2014年Lugano会议修正的AASS，详见下表[1-2]。尽管AASS多年来被用于ENKTCL患者临床分期，但是不可否认这一分期并不完全适用于ENKTCL患者，既往已有多项研究显示，采用AASS对ENKTCL患者进行分期会使患者分布不均衡，其中局限期患者占70%-90%，进展期患者仅为10%-30%；对于预测ENKTCL患者的预后及指导临床治疗策略可能存在一定的局限性。
2014年Lugano会议修正的AASS
备注：其中扁桃体、韦氏环和脾脏被认为是淋巴结组织。关于Ⅱ期伴大包块不再对大包块病灶进行具体的数据限定，只需要在病例中明确记录最大病灶的最大径即可；Ⅱ期大包块患者需要通过组织学和许多预后因素来确定是将其视为局限期疾病还是进展期疾病，如伴大包块的惰性淋巴瘤患者可选择局限期治疗模式、而伴大包块的侵袭性淋巴瘤患者应选择进展期治疗模式。
2.KSS分期系统（Korea stage system, KSS）
ENKTCL在临床表现及预后上都存在异质性，为了更好地阐明其临床异质性，研究者们不断地探索适用于该类患者的新的分期系统。韩国的Tae Min Kim教授等人[3]分析了来自韩国22家中心的280例初诊ENKTCL患者，将患者分为两大类型：侵及上呼吸消化道（UAT）区域；侵及非上呼吸消化道（NUAT）区域，包括皮肤、胃肠道、肝脏或软组织。UAT-ENKTCL患者221例、NUAT-ENKTCL患者59例，研究结果显示，NUAT-ENKTCL患者具有较短的5年总生存（OS）率（22% vs 41%，P=0.001）；NUAT可能是ENKTCL患者独立不良预后因素。
ENKTCL上呼吸消化道（UAT）和非上呼吸消化道（NUAT）的定义示意图
Tae Min Kim教授等人[4]在前期研究的基础上将UAT-ENKTCL定义为涉及鼻UAT（鼻腔或鼻咽）或鼻外UAT（口腔、口咽或下咽）的原发肿瘤，无论其是否累及到其他部位；NUAT-ENKTCL定义为涉及对应于UAT以外的原发肿瘤，包括皮肤、胃肠道、骨髓、肺、四肢、眼眶、肾上腺、睾丸或中枢神经系统等部位；其中UAT-ENKTCL患者具有更好的整体生存（5年OS率 41-42% vs 9-22%）；基于临床预后结果的差异提出了一种新的ENKTCL分期系统即KSS分期系统，详见下表。KSS分期系统能在一定程度上有效地预测ENKTCL患者的预后并指导临床治疗，但目前并未在临床上被广泛应用。
KSS分期系统
ENKTCL患者KSS分期系统及对预后影响
ENKTCL患者KSS分期系统中UAT患者治疗结局差异
3.TNM分期系统
黄慧强教授团队[5]回顾性分析了2001年1月至2013年6月在中国中山大学肿瘤防治中心诊断和治疗的ENKTCL患者的数据，旨在参照头颈癌的标准建立一个针对ENKTCL患者的TNM（Tumor-Node-Metastasis）分期系统。研究者根据原发肿瘤受累程度分为T1至T4，颈部淋巴结分为N0至N2，头部和颈部以外的任何病变均分类为M；并进一步将ENKTCL分为：Ⅰ期包括T1-2N0M0（ⅠA期T1N0M0、ⅠB期T2N0M0），Ⅱ期包括T1-2N1M0和T3N0M0， Ⅲ期包括T3N1M0、T1-3N2M0和T4N0-2M0，Ⅳ期包括T1-4N0-2M1。
该研究结果显示，TNM分期系统能有效的预测ENKTCL患者的生存率，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期患者的5年OS率分别为92％、64％、23％和0%；有望用于临床指导ENKTCL患者的治疗决策。但这一分期系统目前也未在临床上得到广泛应用。
不同TNM分期ENKTCL患者的预后
4. CA分期系统
林桐榆教授团队[6]与国际多中心合作，基于全球多个中心ENKTCL患者数据建立了全球首个独立的分期系统，命名为中国南方肿瘤临床研究协会（CSWOG）和亚洲淋巴瘤协作组（ALSG）分期系统，简称CA分期。基于训练队列的1168例ENKTCL患者的数据，CA分期将ENKTCL患者分为Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期及Ⅳ期，详细见下表。
ENKTCL患者的CA分期系统
林桐榆教授团队进一步邀请韩国、新加坡以及国内5家肿瘤中心，共对985例ENKTCL患者进行了外部验证，结果显示与Ann Arbor分期相比，CA分期的病例分布更为准确，各期患者的生存情况能更合理地区分开。另外，CA分期或许能指导ENKTCL的临床治疗策略：
Ⅰ期患者最理想的治疗是单纯放疗。对于Ⅰ期、无不良预后因素的患者，放疗足以取得很好的局部控制率，避免过度化疗，可以减轻患者的经济负担，也能提高生活质量；
Ⅱ期患者的最理想治疗方案是化疗联合放疗。对于Ⅱ期具有非鼻型病变或者肿瘤局部侵犯等不良预后因素的患者，在放疗的基础上联合化疗能提高12%的生存率；
Ⅲ期患者应选择诱导化疗后放疗。对于Ⅲ期患者，诱导化疗后放疗可以早期消灭微小转移灶，对比单纯放疗可提高将近一倍的生存率，应是最为理想的治疗模式；
Ⅳ期患者应选择强化化疗。对于Ⅳ期患者，包括移植在内的强化治疗及探索新的靶向治疗是最重要的治疗手段。
CA分期系统与AASS相比，ENKTCL患者病例分布更均衡
训练队列ENKTCL患者基于AASS及CA分期的OS差异
验证队列ENKTCL患者AASS及CA分期系统不同分期ENKTCL患者OS差异
小结
ENKTCL在临床表现及预后上都存在一定的异质性，目前尚无用于这一类疾病的固定的分期系统。本文盘点了ENKTCL分期系统的相关研究，包括AASS、KSS、TNM及最新提出的CA分期系统，具体哪种分期系统最适合用于临床，并进一步指导ENKTCL的临床治疗策略，尚需要更多的研究去证实。
参考文献：
[1]. NCCN Guidelines Version 1.2020.T-Cell Lymphoma.
[2]. Cheson BD, et al. Recommendations for Initial Evaluation, Staging, and Response Assessment of Hodgkin and non-Hodgkin Lymphoma: The Lugano Classification. J Clin Oncol. 2014 Sep 20;32(27):3059-68.
[3]. T M Kim, et al. Clinical Heterogeneity of Extranodal NK/T-cell Lymphoma, Nasal Type: A National Survey of the Korean Cancer Study Group. Ann Oncol. 2008 Aug;19(8):1477-84.
[4]. Tae Min Kim, et al. Extranodal NK / T-cell Lymphoma, Nasal Type: New Staging System and Treatment Strategies. Cancer Sci. 2009 Dec;100(12):2242-8.
[5]. Zheng Yan, et al. A TNM Staging System for Nasal NK/T-Cell Lymphoma. PLoS One. 2015 Jun 22;10(6):e0130984.
[6]. Huangming Hong, et al. A Proposal for a New Staging System for Extranodal Natural Killer T-cell Lymphoma: A Multicenter Study From China and Asia Lymphoma Study Group. Leukemia. 2020 Feb 17. Online ahead of print.
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