2021年9月初，由国内制药企业自主生产的首款阿伐那非仿制药上市，药物适应症为男性勃起功能障碍（阳痿，ED）。此前，阿伐那非已经在美国、德国、法国等多国上市，而在国内尚无生产和进口，所以这次国产首款阿伐那非仿制药的上市，填补了该类药物的市场空白。虽然阿伐那非在国内尚属于新药，但其药理性质并不新，作为一款以人体“5型磷酸二酯酶”为靶标的治疗药物来说，伟哥（西地那非音译）早已在中国上市二十多年。也就是说阿伐那非和伟哥属于同一类药物，都属于“5型磷酸二酯酶抑制剂”。
更令人诧异的是，除了阿伐那非和西地那非之外，国内医药市场上他达拉非、伐地那非2种药也已经上市多年，这样算来，伟哥一族已经有4“员”药物在临床运用。那么，既然是同一种药理性质，治疗的疾病都是勃起功能障碍（ED），为什么短短几十年间竟然有4种药物陆续在国内上市？“5型磷酸二酯酶抑制剂”高需求的背后蕴含着什么原理呢？接下来文章就带大家一起了解。
上个世纪90年代左右，美国辉瑞公司在针对一种叫做“5型磷酸二酯酶”的蛋白分子为靶标，研发治疗冠心病和肺动脉高压的药物时，西地那非被合成。
很快，西地那非经过健康志愿者I期试验后进入II期试验阶段，在这个阶段经过临床试验人员，对有限数量的心绞痛患者进行实验治疗观察后，西地那非被发现对心绞痛患者没有达到预期效果，无奈辉瑞公司便终止了西地那非对治疗心血管疾病的研究。
但好巧不巧的是，在西地那非的临床试验阶段，以Osterloh为首的临床试验人员在分析归纳西地那非的临床效果时，意外发现了一些患有勃起功能障碍（阳痿，ED）的男性受试者，在服用药物之后，ED出现了改善，且改善情况与剂量呈相关性。
这个发现促使辉瑞公司马上改变了“西地那非-心血管”项目的适应症研究。在1994年，辉瑞公司成功地对西地那非治疗ED进行了II期临床研究，III期临床研究也证实了西地那非治疗ED的有效性，终于在1998年，西地那非被美国FDA批准上市，用于治疗男性ED。而在2000年，西地那非也被国内药监部门批准，开启了国内的上市流通。
西地那非的发现，被认为比当初旨在研发治疗心血管疾病的意义更大，因为西地那非是世界上第一个通过口服途径、特异性的抑制5型磷酸二酯酶来达到治疗ED的作用，不同于既往经过性激素介导或者神经刺激的药物，西地那非对ED的治疗机制，在很大程度上改善了ED患者的生活质量，并由此开启了以5型磷酸二酯酶为靶标的ED治疗药物“新纪元”，即5型磷酸二酯酶抑制剂（PDE5抑制剂）不断被研发上市。
2003年8月份，继西地那非之后，德国拜耳公司通过快速跟踪西地那非的药理研制原理，开发出来第二种5型磷酸二酯酶抑制剂（PDE5抑制剂）伐地那非，被美国FDA批准上市。
仅仅过了三个月，在2003年11月份，美国礼来公司研制开发出第三种PDE5抑制剂他达拉非，也通过美国FDA的上市批准。
短短5年时间，就有3种PDE5抑制剂上市，这种医药格局充分说明了男性患者对该类药物的接受程度较高，也客观的显示出ED患病群体的庞大。特别是随着社会经济的发展、医疗技术水平的提升、居民生活水平的改善，过去几十年间人口由高生殖率和高死亡率转变为低生殖率和低死亡率，所以人口老龄化形势逐渐开始加剧。
有研究数据显示，二十一世纪一开始，世界人口就有接近6亿老年人，是五十年前记录数目的三倍，老年人口本身也在老龄化。而流行病学研究显示，年龄增长是发生ED的高危因素之一，大多数的ED患者都是中老年男性。早前有专门的流行病学调查，采取专科问卷调查的形式，对北京、重庆和广州3个地区的城镇成年男性ED进行了患病率的分析，结果发现ED的总患病率为26.1%，其中40岁以上男性人群的患病率为40.2%，50岁以上男性人群的患病率可达50%以上，而且随着年龄的增长，ED的患病率还会不断提升。
受到研究设计和方法、调查人群的地区、年龄分布、调查年份等影响，目前关于国内具体有多少ED患者，并没有一个确切的数据，但随着人口老龄化趋势的不断加剧，中老年男性人口占比的不断增长，ED的患病率还将逐步提升。除了国内的数据之外，大部分国外文献报道和Meta荟萃分析显示的ED总患病率都在30%-40%以上。有统计数据显示，到2025年全球ED患病人数预计将达到3.22-4亿。
而人口老龄化的社会形势下，ED的患病群体不断增多，这种社会背景也继续驱动着药企对PDE5抑制剂的开发和研制。
2005年，也就在他达拉非上市两年后，韩国东亚制药企业开发研制的第四种PDE5抑制剂乌地那非在韩国上市。乌地那非结构骨架与西地那非相同，药效团特征也大同小异，是个典型的西地那非跟进型药物。
2012年，第五种PDE5抑制剂阿伐那非被日本田边制药公司开发研制，并通过美国FDA上市批准。阿伐那非被认为是新一代强效、速效、高亲和力的PDE5抑制剂，药物对靶标PDE5的抑制力是其他PDE亚型的数百至数千倍。
而就在今年，也就是2021年的9月份，阿伐那非首个仿制药在国内上市，此前西地那非仿制药、伐地那非仿制药、他达拉非仿制药都已经相继由国内制药公司跟进研发上市。
从1998年西地那非在美国上市，到2012年阿伐那非在美国上市，短短十余年时间，5种药理性质一样的PDE5抑制剂，被不同国家的几个实力药企相继研发上市。这种医药研发格局和市场份额竞争，更进一步体现了从千禧年到二十一世纪的第一个十年过去，ED的患病人群越来越多，市场规模也越来越大。
在这个过程中，除了人口老龄化的趋势不断加剧之外，ED的发病机制也在不断的变化，也就是说导致ED患病率和患病群体增高的因素，除了人口老龄化之外，和人口老龄化相关的慢性基础疾病发病率也在不断增多，而这个因素也推高了ED的患病率。
根据国内外文献报道和Meta荟萃分析显示，除了年龄之外，高血糖、高血压和高血脂等慢性基础疾病正在成为ED第二大高危因素。医学研究显示，男性的正常勃起机制本质是在一系列的神经递质介导下，海绵体血管完成扩张的生理过程。因此，诸多血管性疾病，比如高血压、动脉血管粥样硬化、脂质代谢异常导致的血管弹性异常等因素，均可以导致男性发生ED。
男科门诊中，ED常常与冠状动脉病、及其他心血管疾病平行发生。从病理学角度来说，这是生化机制相同的缘故, 而这种生化机制同源性也决定了90年代美国制药公司辉瑞意外发现西地那非是必然的。因此，防治心血管疾病，能够更好地从生理学、病理学和解剖学层面上，预防或减少中老年男性发生ED的几率。
当下，心血管疾病正当高发。人口老龄化的社会背景下，居民生活水平不断改善，人均肉类水平逐年增高，再加上高油、高盐、高糖的常态化饮食，这些因素都加剧了心脑血管疾病的发生，而前面说到了心血管疾病被相关领域证实是男性ED的高危因素，这一因素对ED疾病的影响性不亚于年龄。
大多数的心血管疾病会因为动脉血管粥样硬化、脂质代谢异常，从而导致男性海绵体局部血液动力学异常，供血不足，从而发生ED。实际生活中，有很多男性因为患有高血压、糖尿病，都先后不同程度的发生了ED，其原因正在此。有很多学者提出，心血管功能是判断男性性功能的健康风向标。所以，为了更好的防治ED，控制血压、血糖和血脂的稳定，至关重要。
写在最后总的来说，人口老龄化形势下，ED患病群体不断增多。而随着心血管等慢性基础疾病的增多，ED的患病群体呈现出进一步增长之趋势，ED的患病机制也显得更为复杂。在这种情况下，不同制药企业研发不同的PDE5抑制剂，对ED患者群体是有益的。但其背后折射出的防治建议大家不能忽视，究其根本，对于ED患者而言，药物的选择和治疗是手段，做好对心血管疾病的防治才是根本。
同时，当下国内医药格局不断升级，制药企业生产工艺越来越发达，政策越来越开放，互联网医疗不断的普及，这些因素像催化剂一般，驱动着国内制药企业对PDE5抑制剂仿制药的研究和生产。在未来，ED药物治疗的研发格局还将如何进一步变化，是否还会出现新的靶标治疗药物呢？这些问题的答案，将继续成为大家共同关注的健康话题。
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