编译：月下荷花
来源：肿瘤资讯
经典费城染色体阴性骨髓增殖性肿瘤（Ph-MPNs）包括原发性血小板增多（ET）、真性红细胞增多（PV）和原发性骨髓纤维化（PMF），易发生纤维化（MF）转化并进展为髓系急变，定义为外周血和/骨髓髓系原始细胞≥20%，称为MPN急变期（MPN-BP）。MPN-BP中位生存3-5个月，异基因干细胞移植是唯一改变自然病程的治疗方法。美国Odenike教授在BLOOD杂志发文，以病例形式阐述了MPN-BP的现代治疗策略与挑战。
哪些患者易转化为MPN-BP？
MPN-BP预后很差，鉴别易发生髓系急变转化患者，可早期干预，如异基因干细胞移植。白血病转化风险因素包括临床病理学和细胞遗传学/分子遗传学因素（表1），上述因素预测MPN-BP进展的能力变化较大。高危MPN-BP患者应考虑异基因移植，包括MFDIPSS中危2或更高、不良核型、外周血原始细胞增加、输血依赖或血小板减少。加速期（AP）定义为10%-19%原始细胞，中位生存＜2年，与MPN-BP治疗策略一致。
表1 MPN-BP的风险因素
MPN-BP突变状态不同于新发AML，特征性突变包括IDH1/2、TET2、SRSF2、ASXL1和TP53，新发AML则是NPM1、FLT3突变。JAK2 V617F突变MPNs慢性期（CP）和MPN-BP配对分析证实进化为白血病的途径＞1，部分病例的白血病原始细胞持续存在JAK2V617F克隆，有些病例MPN-BP时表现为JAK2野生型克隆，提示存在共同的JAK2V617F阴性祖先克隆，也可能是MPN起病时就是双克隆。
MPN-BP治疗：强化化疗
MPN-BP的治疗包括支持治疗、强化化疗和异基因干细胞移植，但治疗策略选择和治疗反应评估都缺少统一标准。支持治疗中位生存只有6周-2个月，强化化疗结果通常较差，异基因干细胞移植有长生存潜能，但只有少部分患者有机会接受治疗。
病例1
患者男，64岁，21年前因短暂缺血发作诊断ET，给予羟基脲 低剂量阿司匹林治疗。2年前出现疲劳和劳力性呼吸困难，WBC 6.5×109/L，Hb85g/L，PLT 613×109/L，外周血原始细胞30%，骨髓活检见增生明显活跃，40%原始细胞，丰富的巨核细胞和局部纤维化增加。免疫表型见原始细胞CD34 、CD33 、HLA-DR 、CD117 。骨髓细胞遗传学分析示复杂核型：46， XY[55%]；42，XY，ins（2；5）（q31；p13p15），del（4）（q27q35），-5， -6， add（7）（p15），dic（8；19）（p11.1；p12），-22， der（?）t（/；6）（?；q12）[5%]；克隆2： 41，idem，-16，add（21）（q22）[20%]；克隆3：42，idem，add（16）9q22）[20%]。NGS分子检测发现JAK2 V617F、ASXL1 Q910Tfs*14、IDH2 R140Q。
患者一直有规律锻炼，并有意愿行异基因SCT尽快控制疾病，高剂量阿糖胞苷 米托蒽醌治疗后14天骨髓活检示白血病持续存在。患者PS仍很好，第二次诱导采用高剂量阿糖胞苷 依托泊苷，14天骨髓仍示白血病持续存在，50%原始细胞。
由于存在IDH2 R140Q，患者参加恩西地平治疗AML的研究，100mg/d口服，28天一周期。2周期后骨髓活检仍是增生明显活跃，原始细胞降至9%。骨髓细胞遗传学分析为正常核型。治疗2年时骨髓活检示轻度增生，中性粒细胞增加，显著的非典型巨核细胞增殖，原始细胞3-4%。近期WBC15×109/L，89%中性粒细胞，2%原始细胞，Hb139g/L，PLT 200×109/L。NGS分析：JAK2 V617F，ASXL1 Q910Tfs*14，未检测到IDH2突变。
患者目前状态：诊断MPN-BP已2.5年，仍在工作中，PS很好，坚持锻炼，恩西地平100mg/d 低剂量阿司匹林81mg/d治疗。虽然也向其推荐了异基因干细胞移植，但患者不愿进行。
病例1评论-IDH1/2突变相关MPN-BP
靶向IDH1/2 的药物为高危IDH2突变的髓系肿瘤提供了新的治疗方法。IDH2突变发生频率较低，慢性期Ph-MPNs2-4%，进展为MPN-BP时13-31%。突变IDH1/2通过TET2和Jumanji酶使DNA和组蛋白过度甲基化、表观遗传异常调节和分化阻滞。
恩西地平（AG-221）和ivosidenib（AG-120）是突变 IDH2和IDH1的小分子抑制剂，可逆转表观遗传的异常调节、促进细胞分化，对复发难治IDH1/2突变AML有很好的活性，治疗反应率40%（CR/Cri率26%），中位总生存9.3个月，CR或PR者的中位生存19.7 个月，耐受性很好，最常发生的副反应是间接胆红素增高、IDH分化综合征。
恩西地平和ivosidenib已获FDA批准治疗复发难治IDH2/IDH1突变AML，因此可用于治疗IDH1/2突变的难治MPN-BP。对JAK2/IDH2突变MPN小鼠模型，采用JAK抑制剂芦可替尼 IDH2 抑制剂恩西地平联合治疗较单药JAK抑制剂更明显的降低疾病负荷。JAK/IDH2 抑制剂的联合对MPN患者的原代细胞也有同样作用，提示其很有治疗前景，但需要临床研究证实。
病例2-TP53突变相关MPN-BP
77岁男性，9年前诊断PV，放血、低剂量阿司匹林和羟基脲治疗。1年前出现明显疲劳，PS明显下降，PLT110×109/L，WBC6.7×109/L，Hb104g/L，外周血涂片可见红白幼稚细胞明显增加，偶见少分叶中性粒细胞和15%原始细胞。骨髓活检见髓系细胞增生明显活跃，明显的网硬蛋白和胶原纤维化（MF-3），CD34 原始细胞20-30%（图1）。外周血细胞遗传学分析为复杂核型：染色体 5和7异常和三体8。NGS检查发现JAK2 V617F、TP53 H168R和TP53 S215G。LDH 2930IU/L。
图1 MPN-BP治疗前后外周血涂片和骨髓活检
病例2评论-MPN-BP的去甲基化治疗
推荐患者去甲基化药物（HMA）治疗。 TP53 突变急性髓系白血病化疗相对耐药，加之患者年纪大、PS差，强化化疗并不适合。大量证据支持使用HMA，如地西他滨或阿扎胞苷，治疗进展期骨髓纤维化，包括加速期/急变期Ph-MPN，骨髓抑制是药物剂量限制性毒性。目前无随机研究比较HMA与强化化疗，多数回顾性研究显示HMA无生存优势，但HMA耐受较好，特别适合老年、PS较差患者或分子/细胞遗传学显示化疗耐药的患者。
地西他滨10天方案在高危髓系肿瘤治疗中有尝试，包括MDS和AML，一线治疗时CR/CR率64%，复杂核型CR率50%。另有研究显示，地西他滨10天方案的临床反应与基线TP53突变克隆高度相关，突变者的中位生存12.7 个月，接受异基因干细胞移植巩固治疗对生存有巨大影响。
病例2继续
患者接受地西他滨治疗，20mg/m2/d×10天，第2周期治疗期间发生中性粒细胞减少性发热。2周期治疗后骨髓活检见增生活跃，无原始细胞增加，红系前体增生明显，巨核细胞成簇且不典型，提示残留MPN（图1）。细胞遗传学分析逆转为正常核型。FISH分析（400细胞）染色体 5、7和8正常。NGS分析显示JAK2V617F是唯一改变，未检测到TP53突变，LDH正常。
患者目前状态：已完成5周期地西他滨治疗，由于骨髓抑制作用，骨髓亦无原始细胞增加，故地西他滨改为5天方案，患者PS明显改善，血常规中只有轻度贫血。近期转诊进行异基因干细胞移植咨询和评估。
病例3
患者女，60岁，23年前因WBC 8×109/L，Hb128g/L，PLT 900×109/L诊断ET，10年前出现脾大（肋下4cm），WBC 12.9×109/L ，3%原始细胞，Hb118g/L，PLT 382×109/L，血涂片见红白幼稚细胞和泪滴样红细胞。骨髓活检见增生明显活跃，中度网硬蛋白纤维化和骨硬化，不典型巨核细胞增加，中性粒细胞增殖，突出的窦内造血，符合ET后骨髓纤维化，原始细胞无增加。骨髓细胞遗传学分析为正常核型。
5年前出现腹部不适、盗汗、瘙痒和体重减轻，脾明显增大，肋下23 cm并延伸至盆腔，WBC14×109/L，Hb950g/L，PLT331×109/L，LDH2130IU/L。外周血涂片示白细胞增生伴成熟障碍，原始细胞24%（图1）。骨髓活检示纤维化（图1），造血细胞少见。免疫组化见局部CD34 原始细胞成簇。骨髓细胞遗传学检查由于明显的纤维化无结果，外周血细胞遗传学见4倍体克隆，XXX[4]/46，XX[16]。外周血分子检查JAK2、NPM1、FLT3和CEBPA突变均阴性，BCR/ABL阴性。
因存在躯体症状和巨脾，患者要求JAK抑制剂芦可替尼治疗，该药治疗进展期骨髓纤维化时有缩脾、减轻症状作用，FDA批准其用于MF治疗，临床上芦可替尼可用于骨髓纤维化异基因干细胞移植前改善PS。现有证据并不支持芦可替尼单药可有效治疗MPN-BP，与HMA联合治疗的研究正在进行中。
病例3评论
患者接受低剂量皮下地西他滨（0.1mg/kg/d×10 d，4-6周重复），第2周期时出现中性粒细胞减少性发热和链球菌菌血症。3周期后，脾大改善，肋下10cm，PS和躯体症状改善，WBC2.4×109/L，Hb96g/L，PLT306×109/L，中性粒细胞0.9×109/L， 5%外周血原始细胞，LDH 376IU/L。骨髓活检见持续过度纤维化，原始细胞无明显增加，但造血成分少见。此时患者有匹配无关供者，PS好，无明显并发症，治疗后部分反应，但问题是何时是异基因干细胞移植的最佳时机。
病例3评论-MPN-BP异基因移植时机和预处理方案选择
MPN-BP治疗后反应深度达何种情况才可成功进行异基因干细胞移植，目前缺少共识，文献中多是CR，CRi或返回CP，异基因干细胞移植前有治疗反应可改善结果，部分患者在异基因干细胞移植后可长生存，但有关预处理方案、治疗相关死亡、供者选择方面有许多问题需要明确。
病例3继续
患者接受匹配无关供者异基因干细胞移植，预处理方案氟达拉滨/白消安，移植后出现急性GVHD，糖皮质激素可控制。第30，100天骨髓证实持续骨髓纤维化，第180天骨髓纤维化改善。嵌合体分析初始为混合供者嵌合，急性GVHD后嵌合体达100%供者。12个月时骨髓活检提示网硬蛋白纤维化 0-1，三系造血。脾大持续改善，18个月时不可触及。
患者目前状态：现移植后6年，状态良好。
原始淋巴细胞转化的思考
Ph-MPNs原始淋巴细胞转化少见，多转化为急性B淋巴细胞白血病（ALL），T细胞ALL更少见。部分病例的白血病细胞携带JAK2突变，符合Ph-MPN JAK2V617F干/前体细胞的多能性。部分病例证实原始淋巴细胞具有不同克隆起源，BCR/ABL ALL转化也有报道，但阴性者更多见。诱导治疗后异基因干细胞移植是合理的治疗选择。
结语
MPN-BP治疗强烈推荐临床研究。需要更好的预测哪些患者易发展为MPN-BP，哪些可从更早干预中获益，目前有效的治疗只有异基因SCT。最近提出的MIPSS评分如能得到证实，可能对PMF-CP移植决定有帮助。MPN-BP分子机制的理解正在加深，有助于新的有效治疗出现，需要加强模型研究以配合新药研发。由于疾病的异质性，需要针对不同亚型治疗以改善结果，异基因SCT的进展对MPN-BP治愈有着重要作用，希望未来多种治疗方法联合使用，改善高危Ph-MPNs及MPN-BP患者预后。
参考文献
How I treat blast phase of Philadelphia-negative myeloproliferative neoplasms. Blood 2018 :blood-2018-03-785907
http://www.bloodjournal.org/content/early/2018/10/17/blood-2018-03-785907?sso-checked=true
责任编辑：肿瘤资讯-Amiee
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