小满刚过 端午将至
一切都是刚刚好的状态
过去一段时间
暨南科学家们辛勤耕耘
多项科研取得重要进展
丁克团队开发上市的1.1类新药奥雷巴替尼
入选中国2021年度重要医学进展
近日，暨南大学药学院丁克教授团队自主研发的1.1类新药奥雷巴替尼（GZD824）再获殊荣，先后被纳入2022年版中国临床肿瘤学会（CSCO）恶性血液病诊疗指南，并入选中国2021年度重要医学进展。
日前，中国临床肿瘤学会（CSCO）指南大会在线上召开，发布多部新版CSCO指南，暨南大学药学院丁克教授团队自主研发的第三代BCR-ABL抑制剂奥雷巴替尼（GZD824）被纳入2022版《CSCO恶性血液病诊疗指南》，获明确推荐用于治疗伴有T315I突变的既往酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药慢性髓细胞白血病（CML）患者以及费城染色体阳性(Ph )的急性淋巴细胞白血病（ALL）患者。
《中国2021年度重要医学进展》收集2021年度我国研究者的论文、专利、获批药物等基础数据27.6万余条，经过量化分析、专家评价和综合研判，形成77个备选项，经学部委员推荐、审核委员会审核、执委会审定，最终产生31项年度重要进展，其中药学领域共有8项进展。奥雷巴替尼（GZD824）作为药学领域的重要进展荣幸登榜。
奥雷巴替尼片（GZD824）由暨南大学药学院丁克教授团队自主开发，在2021年11月25日被NMPA批准上市；于2021年12月31日在全国多地同步开出首批处方，正式应用于临床。据亚盛医药发布的新闻稿，截至2022年2月底，奥雷巴替尼（GZD824）的销售额达5041万元人民币（未经审计含增值税金额）。
奥雷巴替尼（GZD824）是中国首个且唯一获批上市的第三代BCR-ABL抑制剂，填补了国内临床空白，并在全球层面有潜在同类最佳（Best-in-class）优势。该药物的正式上市打破了携T315I突变的耐药CMl患者此前无药可医的生存困境，具有重大的社会和临床价值。
黄亚东和张齐好团队发现
治疗阿尔茨海默病的新机制
近日，来自暨南大学生物医药研究院的黄亚东教授和张齐好教授团队在治疗诊断学领域国际权威期刊Theranostics（中科院：1区，IF：11.55）杂志上发表题为“Extracellular vesicles derived from astrocyte-treated with haFGF14-154 attenuate Alzheimer phenotype in AD mice”的研究论文。
阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）困扰了人类近一个多世纪，至今尚无有效逆转病理进程的治疗药物。临床数据表明，AD病人血清和脑脊液中aFGF的水平高于无认知障碍受试者，然而，aFGF升高背后的效应鲜有研究。
胞外囊泡（Extracellular vesicles, EVs）是细胞通讯的重要调节者，在多种疾病的诊断和治疗上具有巨大的临床价值。本论文揭示了酸性成纤维细胞生长因子（Acidic fibroblast growth factor, aFGF）通过抑制星形胶质细胞EVs中关键调节分子miR-206-3p的表达，进而上调脑源性神经营养因子（BDNF）和突触相关蛋白的表达，减少AD小鼠脑内Aβ的沉积，促进神经元修复，改善的学习记忆能力，延缓AD病理进程。
aFGF调控星形胶质细胞分泌EVs治疗AD的示意图
进一步对临床AD患者血浆中miR-206-3p的表达进行检测，结果发现AD患者血浆中miR-206-3p的水平显著高于年龄匹配的正常受试者；且相比于帕金森病和精神分裂症患者，AD患者血浆中miR-206-3p的表达更具有特异性，有望成为AD早期诊断的候选生物标记物。
此前，研究团队利用脂质体包裹及穿膜肽TAT介导等技术联合鼻腔滴注的方式，建立了无创性脑内局部给药的治疗策略。该研究再次证实以EV为载体同样可以使药物经鼻腔滴注的方式进入大脑发挥治疗作用，为神经退行性疾病乃至脑部疾病的防治提供新思路。目前，研究团队正在开展基于外泌体的药物载体应用基础研究和aFGF治疗神经退行性疾病新增适应症的临床前研究。
暨南大学为第一通讯单位，暨南大学生科院博士研究生彭冬为文章第一作者，暨南大学生科院黄亚东教授和张齐好教授为文章共同通讯作者。该工作受到国家自然科学基金（81871150， 82071634，81973072）、广东省科技计划项目（202103030003）和横向课题（暨南大学&暨源生物产学研平台合作项目2021-2023）的支持。
光子技术研究院丁伟、孙一之联合北京理工大学路翠翠、北京大学胡小永课题组在Nature Communications发表论文
近日，光子技术研究院丁伟研究员团队和北京理工大学路翠翠教授团队、北京大学胡小永教授团队合作在片上拓扑彩虹器件研究中取得重要进展，首次在纳米尺度的芯片上观测到显著的拓扑彩虹效应。相关成果以“On-chip nanophotonic topological rainbow”为题发表在国际学术期刊 Nature Communications。
以光子为信息载体的微纳全光器件在光通信、光信息处理、光计算等领域有重要应用。器件尺寸越小，越有利于集成，但是，器件性能受结构参数误差影响也会越大。拓扑光子态由于受拓扑数守恒保护，与传统光子态相比具有鲁棒性和抗干扰的优点。
频率作为光的自由度，是传输信息的基本载体，多频率光传输是实现大数据信息处理的基础。为了实现这一目标，可以利用光子晶体合成维度构建出片上多频率拓扑态微纳器件。这类“拓扑彩虹器件”在经历结构缩放、随机误差、材料缺陷或杂质干扰时，只要光子晶体带隙不闭合，器件性能就不会受影响。
然而，在纳米尺度实现片上集成拓扑彩虹器件面临很大挑战。一方面，光场分辨率需要极大地突破衍射极限（达到几十纳米量级）才能表征光通讯波段光子晶体单个晶格内的电场分布。另一方面，在同一芯片上制备光子晶体结构、传输波导、耦合结构、激发端的过程十分复杂。
北京理工大学路翠翠教授、暨南大学丁伟研究员、孙一之讲师、北京大学胡小永教授等人利用自主开发的散射式近场光学显微镜，对合成维度光子晶体拓扑彩虹纳米器件的表面电场给出了直接表征。每个光子晶格的电场分布清晰可见，不同频率下的拓扑态电场最大值出现在不同的晶格位置，在纳米尺度芯片上实验检验了显著的拓扑彩虹效应，并且和仿真计算结果一致。
图1 (a)样品电镜图；（b）样品测试示意图； （c）散射式近场光学显微镜实验装置图。
散射式近场光学表征技术具有两个显著优点：（1）样品形貌和光学信号能够同步测量，可以直接提供光子晶体不同位置处的电场振幅信号；（2）使用的原子力显微镜探针针尖具有小于20 nm的尺寸，能够深入到单个光子晶体空气孔中，并且提供极高的空间分辨率。
此外，采用波导端面耦合方式提高激发效率，用同一根光纤收集样品表面近场反射信号，可以同时具有高收集效率和低背景噪声的优势。在纳米尺度下实现片上集成的拓扑彩虹光子器件，建立起拓扑光子学前沿研究与多频率硅基光子器件工艺的桥梁，为促进拓扑光子学物理概念向光子芯片器件应用的转化提供了新的思路和实验技术。
图2（a）样品设计示例图；（b）计算的不同波长在合成维度光子晶体表面的光强分布；（c）样品原子力显微镜形貌图；（d）实验测得的不同波长在合成维度光子晶体表面的表面光强分布，不同波长被囚禁在界面不同晶格位置。
我校孙一之讲师和北京理工大学路翠翠教授、王晨阳研究生为共同第一作者，我校丁伟研究员和北京理工大学路翠翠教授、北京大学胡小永教授为共同通讯作者。该工作得到了国家自然科学基金、国家重点研发计划、广东省基础与应用研究基金、中央高校基本科研业务费专项资金等项目的资助。
张其威和吴建国团队发现
新冠病毒奥密克戎基因重组的重要机制
近日，Nature子刊 《Signal Transduction and Targeted Therapy》（IF：18.187）在线发表了暨南大学病原微生物研究团队张其威教授和吴建国教授关于新冠病毒奥密克戎（Omicron）变异株的最新重要发现，文章的题目为“Tracking SARS-CoV-2 Omicron diverse spike gene mutations identifies multiple inter-variant recombination events”。
该研究对全球出现的新冠病毒奥密克戎变异株的全基因组序列及其刺突蛋白（Spike）基因序列进行了精细分析，首次发现奥密克戎变异株与阿尔法（Alpha）、贝塔（Beta）、德尔塔（Delta）等Variants of Concern (VOC) / Variants of Interest（VOI）株之间发生了多次跨变种基因重组的重要机制，推测奥密克戎株与德尔塔株产生的重组“德尔塔克戎”样变异株（Deltacron-like Variant）最早在2021年11月已在南非和博茨瓦纳等地出现。该研究建议：加强防控新冠病毒在免疫功能低下人群以及未接种疫苗人群中的感染和传播，严格避免不同新冠变异株感染者的聚集，有助于阻断新的病毒变异株的产生。
目前世界各地新冠肺炎大流行主要是由更具传染性的奥密克戎变异株引起的，它是目前变异最多的一类新冠病毒，2021年11月首次于非洲发现，全球对目前出现的新冠变异株高度关注。基因重组是新发和再现病毒的重要进化机制，也是冠状病毒进化适应的重要途径。冠状病毒通过基因重组可在单次进化事件后累积多个突变，导致病毒传染性提高和/或免疫逃逸增强。由于新冠病毒流行株序列间高度相似，在进化上相对保守，经典的重组检测方法难以确定不同毒株间的重组信号及进化轨迹。
研究团队首先对2022年1月15日之前流行的新冠病毒奥密克戎变异株S基因的52,563条序列进行了全面和细致的分析，发现早期出现的奥密克戎变异株已携带多种既往流行株具有的特征性氨基酸突变，提示奥密克戎变异株S基因经历了多次基因重组事件（图1）。
进一步研究发现，奥密克戎BA.1亚变种含有 18个核心突变，奥密克戎BA.2 亚变种含有27个核心突变，提示奥密克戎BA.2亚变种有更强的免疫逃逸能力。BA.1亚变种与VOC变异株相比，S蛋白有9个常见的氨基酸突变，表明奥密克戎变异株可能来自于部分VOC株的重组。
图1 奥密克戎毒株BA.1亚变种与Alpha变异株共享6个突变（del69-70、delY144、N501Y、D614G和P681H），与Beta株共享3个突变（K417N、N501Y和D614G），与Gamma株共享3个突变 （N501Y、D614G和H655Y），BA.1和BA.2与Delta株共享2个突变（T478K和D614G）。
通过分析2020年11月至2021年1月全球公布的奥密克戎变异株的基因组序列，研究团队发现奥密克戎变异株在流行期间，不断新增和整合多个来自其它变异株的氨基酸突变。最值得注意的是，奥密克戎变异株S蛋白的受体结合结域（RBD）出现了L452R及R346K突变，可能是与德尔塔（Delta）及缪（B.1.621）变异株重组获得，这些突变导致中和抗体结合效能下降、病毒免疫逃逸能力增强（图2）。
图2 奥密克戎变异株的刺突蛋白获得的来自于其它变异株的氨基酸突变。
对2021年11月至2022年1月全球公布的S蛋白序列建立系统发育网络，发现奥密克戎变异株在最初的2个月流行期间，S蛋白的单倍型存在多态性，主要为BA.1亚变种；在BA.1基础上，进一步进化出整合了S蛋白A701V、R346K、L452R等突变的亚群、BA.2亚变种以及返祖型（Reversion）等（图3）。
奥密克戎变异株在最初与其它变异株共流行期间，已发生多次重组事件，获得了具有其它变异株的特征性突变的基因转移。奥密克戎变异株与较早流行的其它毒株之间进行了序列交换，导致奥密克戎变异株S基因部分原生突变的丢失、发生回复突变（Reversion），氨基酸序列反而更接近于原始毒株（图3），有可能更加适应在人群传播。
图3. (a) 奥密克戎变异株S基因呈现一定的基因多态性，形成多个亚群。(b) 部分亚群S基因的一些区域呈现出返祖现象。(c) 奥密克戎变异株重组进化示意图。
S基因L452R突变是Delt变异株携带的特征性突变。研究团队对携带德尔塔变异株L452R突变的疑似“德尔塔克戎样变异株”（Deltacron-like Variant）的奥密克戎株进行了溯源和全基因组分析，发现德尔塔克戎样变异株在全球多个国家均有检出。最早于2021年11月在南非和博茨瓦纳收集的新冠样本中即发现了的奥密克戎重组株，目前该重组株主要分布在北美洲和欧洲，以及西亚地区（图4）。
重组的奥密克戎变异株在全基因组水平上也呈现出多态性，衍生出更多的进化分枝，提示奥密克戎变异株与其它毒株可能发生了共感染（图4）。在部分奥密克戎BA.2亚变种S基因中也发现L452R的德尔塔克戎样变异，需要密切关注类似变异的发生。
图4. (a) 携带L452R突变的 Deltacron-like BA.1亚变种在全球的分布。(b) 携带L452R突变的Deltacron-like BA.1亚变种的全基因进化树呈现序列多态性。(c) 携带L452R突变的Deltacron-like BA.1亚变种的全基因组进化树。
通过对大量奥密克戎变异株S基因序列的分析发现，奥密克戎和其它变异株S基因存在多次跨变种重组事件，合并感染和随后的基因重组促进了新冠病毒的持续进化，导致病毒传染性和免疫逃逸能力的变化。因此，持续监测新冠病毒基因重组，对于理解病毒进化及溯源，尤其是预防新变异株的出现至关重要；抗新冠病毒药物研发及疫苗设计也需要考虑病毒基因重组形成的影响。
暨南大学病原微生物研究院/广东省病毒学重点实验室的张其威教授、吴建国教授为论文的通讯作者，博士生欧俊贤为论文的第一作者，哈佛医学院James Chodosh教授和乔治梅森大学Donald Seto教授对本研究提供了技术指导和帮助。本研究得到了国家重点研发计划项目、国家自然科学基金重点项目、广东省自然科学基金等支持。
一份耕耘 一份收获
暨南科学家们
心怀家国 求实创新
协力攻关 默默奉献
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用知识推动社会的进步
来源：暨南大学新闻网
头条号编辑：林千禧
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