吴太元元年（251年）十一月，孙权到南郊祭祀天地，回来后便得了风疾。
孙权终于想明白，前太子孙和是无辜的，心中不禁有些后悔，想要召他回到京城。
全公主及侍中孙峻、中书令孙弘等人，在孙权跟前轮番劝说，不让孙和回来。
孙权此时已是有心无力，于是就不召了。
孙权立孙和为南阳王，让他居住在长沙，立孙奋为齐王，居住在武昌，立孙休为琅邪王，居住在虎林。
因为太子孙亮年幼，孙权想找个可以托付国事之人，好辅佐新帝，就召集群臣一起商议。
孙峻推荐大将军诸葛恪，认为他可承担大事。
孙权嫌诸葛恪性格不好，刚愎自用。
孙峻说：“当今朝廷这些大臣，没有哪个的能力赶得上诸葛恪。”
十二月，孙权急召诸葛恪从武昌回朝。
诸葛恪临行时，上大将军吕岱告诫他说：“现在世上正是多难之时，望你每件事必先想十次再做。”
诸葛恪听了很不舒服，不满地说：“从前季文子三思而后行，孔子说：‘只要想两次就可以了’。而你却让我想十次，这明明是认为我才能低劣嘛。”
吕岱自知失言，无言以对。
诸葛恪到达建业，孙权已卧床不起，就在卧室内谒见孙权，在床边接受诏命。
孙权说：“我已病入膏肓，恐怕没有再见的机会了。所有事情都托付给你。”
诸葛恪大悲，哭泣说：“我们都深受皇恩，当以死奉诏。希望陛下好好养神，尽量少动脑筋，不要担心外面的事。”
孙权命诸葛恪兼任太子太傅，中书令孙弘兼任太子少傅，会稽太守滕胤（孙权女婿）为太常，一道受诏辅佐太子。
又诏命有司，各种事务全都听命于诸葛恪，只有生杀大事，事后要报告，并为他制定了百官和各部门拜见的礼仪，规格各不相同。
孙权重病卧床，皇后潘淑心中打起了小九九，派人向中书令孙弘请教吕后临朝摄政的旧事，想等孙权去世后，学当年吕后临朝专权。
但潘淑生性妒忌，性情暴戾，为获孙权专宠，屡进谗言，污蔑构陷袁夫人等，对宫女更是非打即骂，随意处置，草芥人命，惹得天怒人怨，后宫众人莫不对她恨之入骨。
吴神凤元年（252年）二月，潘淑因服伺病重的孙权，过度劳累，病倒了。
宫女们不堪忍受潘淑的残暴虐待，终于逮到机会，趁她昏睡之际，一起将她勒死，对外则宣称她是暴病身亡。
后来事情败露，由此被处死了六七人。
四月，孙权病危，又召集诸葛恪、孙弘、滕胤、吕据、孙峻等人，托付了身后事。
第二天，孙权在内殿驾崩，终年七十一岁，在位二十四年，谥号大皇帝，庙号太祖，与潘淑合葬于蒋陵。
孙权是三国时代统治者中最长寿者。
孙弘平时与诸葛恪不和，害怕以后受制于他，便封锁孙权去世的消息，还想假造诏书除掉诸葛恪。
孙峻把此事报告了诸葛恪。
诸葛恪于是请孙弘前来议事，当场将他杀了。
随后，发布孙权死讯，举国治丧。
十岁的太子孙亮继位为帝，大赦天下，改年号为建兴。
闰四月，孙亮任命诸葛恪为太傅，滕胤为卫将军兼职尚书事，上大将军吕岱为大司马，朱异为镇南将军，在位的文武官员都晋爵加赏，闲散官员加升一级。
诸葛恪为收取民心，广施德政，罢除典校诸官府及州郡文书、专事视听的校官，免掉拖欠的赋税，取消关税。
每一举措，都尽量给百姓以德泽实惠，民众无不高兴。
诸葛恪每次外出，都有很多人引颈相望，想一睹其风采。
诸葛恪不想让各位王公居住在长江边的军事要塞之地，于是让齐王孙奋迁徙到豫章，让琅邪王孙休迁徙到丹阳。
孙奋不肯迁徙，又多次触犯国家法律，诸葛恪就给孙奋写信，说：“帝王所处尊贵，与上天同位，以天下为家，以父兄为臣，就算是仇人，只要有善行，也不得不举荐，对有劣迹的亲戚，也不得不诛杀。顺承天命，治理万物，以国为先，以家为后，这是圣人所立的制度，是百世不变的法则。汉代建立之初，封了许多子弟为王。他们势力强大后，就开始作乱，图谋不轨，上则危害国家，下则兄弟之间骨肉相残，所以后来对王公加以戒备，认为诸王势力过于强大是国家之大忌。自光武帝以来，分封诸王有一定制度，有严格的禁令，只允许他们在宫内自娱自乐，不得统治百姓和参与政事，与宾客交往。这样才得以保全安定，各自安享福禄，这就是前代得失的经验教训。先帝以此为鉴，为将叛乱消灭于萌芽之中，考虑到后世的长治久安，所以在卧病之日，就分散诸王，让他们及早到达各自的封国，诏令恳切，禁令严峻，涉及各个方面，无所不至。这样做的目的，在上要使国家安定，下则保全诸王，让他们及早回到封国，使百世后的子孙能继承祖宗基业，不会出现危害国家和家族的悔恨之事。对待父辈，你应该常常想着周朝太伯顺从其父的志向，对待兄弟，你应该常常念及汉朝河间献王和东海王恭顺兄长的节操，对待自己，你应该以前世那些骄横恣肆荒乱无耻之王为戒，牢记心中。但是，我听说，你自到武昌以来，多次违背朝廷诏令，不受制度约束，擅自调兵遣将来管理保护你的宫室。另外，你的左右亲随有犯罪之人，你应当上表禀告，把他们交付有关官员秉公处理，你却擅自私下杀死，而不把事情明确报告。中书杨融奉皇上诏令办事，你应当恭恭敬敬地听他的意见，但你却说：‘我就是不听禁约，你能把我怎么样！’听到你这个话，我们上上下下都十分震惊，没一个不感到寒心的。俗语说：‘明镜用来照形，知古为了知今。’你应该深刻地记住鲁王的教训，改变目前的言行，战战兢兢，小心谨慎，尽心地恭敬朝廷，这样，你的要求都能得到满足。如果背弃忘却先帝的教导，对朝廷怀有轻视傲慢之心，那么我宁肯辜负你，也不敢辜负先帝的遗诏，宁肯被你所怨恨仇视，也不敢忘记尊奉主上的权威而让诏令不能在藩臣中实行。鲁王如果及早地听纳忠直之言，对朝廷怀着惊惧恭敬之心，就能无穷地享受福禄，怎会有灭亡的灾祸？良药苦口，只有病人才会甘之若饴，忠言逆耳，只有通达之人才能接受。如今我们这些人恭恭敬敬，想为你解除危险祸患于萌芽之中，扩展你富贵福禄的基础，因此不知不觉地说得十分尖锐，望你三思！”
孙奋收到信后，非常惧怕，马上就迁徙到了南昌。
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