顷襄王三年，怀王客死秦国。不久，泰国将怀王的尸体运回郢都。对于怀王的死，“楚人皆怜之，如悲亲戚。”（《史记·楚世家》）人们记得，怀王的死，罪魁祸首当然是子兰，是他怂恿怀王去秦国的，而现在顷襄王反而任命他为令尹，这件事引起了民众的愤恨。屈原的心情更是悲愤，越发追念怀王，写下了诗篇《招魂》，用来寄托自己的哀思。屈原和楚国人民一样反对屈辱求和，反对令尹子兰，因而遭到了新的迫害。
屈原由于遭到子兰、靳尚等人的诬陷，再次被顷襄王驱逐出郢都，流放江南，是时屈原约四十三四岁。
当时的江南，是指如今的湖北省南部和湖南省的北部一带。这一带有莽莽的草原和树林，渺无人烟，尚未开发。屈原离开放都国门，顺大江东下，经过洞庭湖、夏浦（今汉口），到达陵阳（今址不详）。他在陵阳住了八九年，又逆流而上，渡过大江（长江）和湘水，入洞庭，过枉渚（在今湖南省常德市南）、辰阳（在今湖南省辰溪县西南），再向东南折入淑浦（在今湖南省沅陵一带）。诗人行程艰难，度过了十几年精神苦闷、贪病交加的生活。在这个与世隔绝的地方，他创作了《哀郢》和《涉江》，表达了自己老而弥笃的节操。
公元前280年（顷襄王十九年），秦军再次击败楚军，重新占据去了上庸和汉北一带地方。第二年，秦军攻下了西陵。公元前278年（顷襄王二十一年），秦将白起攻占郢都，将楚国先王的墓陵挖掘烧毁。这时楚军全溃，顷襄王逃到了陈城（在今河南省淮阳县）。
在郢都危难的时候，屈原大概回到了这里，想在最后关头为搀救楚国尽自己最后的气力，然而顷襄王根本不听他的劝谏，并不准他在郢都滞留，屈原只得离开郢都重返江南。
屈原经历了十多个年头的流放，潦倒困顿，受尽了各种艰难苦楚，产生过形形色色的复杂思想。但不管环境如何险恶，生活如何悲惨，他对祖国复兴的希望都一直没有泯灭，然而郢都的沦陷，对于处在孤寂凄苦境地中的屈原，无疑是一次最沉重的打击。
公元前278年夏历三四月间，屈原从沅水顺流东下，人洞庭、湘水一带。当他行至长沙附近时，已经是天无可游之处，地尽绝人之路的情势。他再也不想继续漂流下去了，前途茫茫，理想破灭，贪病交加，生计断绝。他要用死来实践自己的诺言，作自己虽然为之奋斗一生而终于无法实现的理想的殉道者。此时，他写下了《怀沙》。《怀沙》，就是怀念长沙、怀念先王、怀念故国的意思。诗人在这篇作品中，没有过多流露愁思苦虑、悲怆凄切的感情，而是冷静地分析现实，清醒地概括自己的一生，镇定地向世人表达了以死殉国的决心。
一个憔悴不堪，形容枯槁的老人，边走边吟着诗，来到湘江泽畔。有个老渔翁在江边碰到他，便问道：“你不是三间大夫吗？怎么会落到如此地步？”
屈原答道：“世上一片混浊，唯独我一人干净；众人都已沉醉，唯独我一人清醒。正因如此，我被流放了。”
渔翁道：“聪明的人对事物的认识不固执己见，而能顺应潮流转变。既然世上一片混浊，你为什么不顺应大流而推波助澜呢？既然众人都已沉醉，你为什么不同别人一样，也去吃些糟滓，喝些薄酒呢？为什么要坚持自己的高洁品德而自找被放逐的苦恼呢？”
屈原说：“我听说：刚洗过头的人一定要掸掉帽子上的灰尘；刚洗过澡的人，一定要抖掉衣上的灰尘。怎能让干净的身体受到脏物的玷污呢！我宁可跳人江中葬身鱼腹，也不能让高洁的品格蒙受世俗的污染！”
那渔翁皖尔一笑，一边划着桨离去，一边歌唱道：
沧浪山的流水清又清，
可以洗我的帽带；
沧浪山的流水浊又浊，
可以洗我的脚。
公元前278年（顷襄王二十一年）夏历五月五日，屈原怀石自沉于长沙东北的汩罗江中，了解了悲剧的一生。时年六十二岁。
屈原的死表现了他坚持理想、坚持高洁的品格，至死不渝的精神，也是对楚国腐朽贵族统治集团的一种抗议。
屈原死后的第二年，秦国又占领了楚国的巫郡和黔中郡。公元前223年，楚国终于被秦国所灭。
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