崔琰字季珪，清河郡东武城县人，幼年质朴木讷，喜爱剑术、武艺。二十三岁时，乡里举他为正，才感奋而读《论语》、《韩诗》。二十九岁时，结交公孙方等人，在郑玄处读书。不到一年，徐州黄巾贼攻破北海，郑玄和门人到不其山避难。那时，粮食缺乏，郑玄就把学生都辞掉。崔琰被遣送之后，因盗寇充斥，往西的道路也不通，于是专捡荒野的路，绕经青州、徐州、茺州、豫州，东下寿春，南至长江、太湖。自从离家之后，四年才回到故乡，以弹琴读书作为消遣。
谏言
大将军袁绍听说后，就召他前来。当时，部队蛮横暴虐，挖掘坟墓。崔琰向袁绍进谏说：“以前荀卿曾说过：‘平日不教士卒，伍器不锋利，纵使是商汤、武王也无法战胜。’现在路有尸骨，百姓未蒙德惠，应该下令郡县掩埋尸骨，表示心中的哀痛，追美文王的仁爱。”
袁绍任他为骑都尉，后来袁绍在黎阳整顿部队，接着进驻延津。崔琰又进谏说：“天子在许，而百姓都希望能辅助顺服天子的人。不如守在境内，尽忠职守，以按定海内。”
袁绍不听，于是在官渡吃了败仗。袁绍死后，两个儿子相争相斗，都想争取到崔琰。崔琰就托疾辞谢，也因此获罪，关在牢里，全靠阴夔、陈琳营救，才免于难。
曹操击败袁绍氏后，兼为冀州牧，召崔琰为别驾从事，得意地对崔琰说：“昨天统计户籍，冀州有三十万人，这倒是个大州啊！”
崔琰回答说：“目前天下分甭，九州离析，袁谭、袁尚兄弟相互征战，冀州百姓暴骨荒野。还没听说王师的仁声先到，来慰问百姓的状况，拯救人们的苦难，倒先看到了统计多少伍器人口，这难道是冀州百姓对您的期望吗!”曹操立刻改变得意之色，向崔琰谢罪。这时其他宾客都吓得变色低头。
上书
曹操征并州时，留下崔琰在邺，为文帝师复。曹丕依然出去打猎，换下衣服、马匹，一心一意要在原野奔逐。崔琰上书进谏说：“听说《尚书》曾警诫不要沉迷打猎，鲁隐公到棠看捕鱼，《春秋》也讥讽他，这是周公、孔子的格言，也是《尚书》、《春秋》中很明显的道理。商朝鉴于夏代往国，《诗经》就这对这件事而有‘殷鉴不远’的训词。商纣在甲子日被灭亡，夏桀在乙卯日被杀，《礼记》就以这两天享乐为禁忌，这又是和自己有切身关系的缺点，不能不深自省查。袁绍家族及为富强，而袁谭、袁尚却放纵无度，游乐舍侈，没听说有仁义的好名声，贤人君子见了这种事，都惊骇地离他远去，如兄如罴一样的壮士，在他们手下却沦为残虐人们的工具。所以虽然拥军百万，跨有黄河以北的地区，却无立足之地。现在国家正困窘，德惠尚未普及，而百姓所盼的、所想的就是德惠；况且曹公亲率部队，上下同劳，世子您应该循大路、走正途，想想自己是储君，要自视为珍宝。如今竟然穿着卑贱的猎服，忽略了打猎驰逐所冒的危险，沉迷在追雉捕兔之中，而忘记了国家的重要，这真是有识者所忧心的啊！希望世子您烧掉车盖，丢掉猎服，以小除大家的怨责，也免得使老臣得罪上天。”
曹丕回信说：“昨天接获来信，承蒙训示，要我烧掉车盖，丢掉猎服。现在车盖烧了，猎服也丢了。以后若还有这种事，还请不吝教诲。”曹操为丞相时，崔琰又任东西曹掾属征事。在授东曹给崔琰时，下令说：“君有伯夷的清高史鱼的正直，贪鄙的人会仰慕你的名声而清廉，壮士会尊敬你的声誉而砥砺，这可以引邻时风了。因此授官为东曹，速去上任。”
魏国刚建立时，崔琰官拜尚书。当时，还未立太子，临菑侯曹植有才，很得曹操的宠爱。曹操心中也犹豫不决，就以函令秘密在外查访意见。只有崔琰公开回答：“听说《春秋》大义，应该立长子，五官将曹丕又仁孝聪明，应继承正统，我誓死坚持。”曹植是崔琰哥哥的女婿，因此曹操赞叹崔琰公正亮直，迁官中尉。
崔琰身材高大，声音洪亮，眉目清朗，须长四尺，很有威严，颇受朝臣仰慕，而曹操对他也相当敬畏。崔琰曾推荐钜鹿人杨训，此人虽才具不足，而清廉贞正，曹操就备礼召请。后来曹操为魏王，杨训上表赞美功勋，发扬盛德。当时有人讥笑他浮浅虚伪，想博取名声，并说崔琰荐举不当。崔琰就从杨训处拿了上表的草稿来看，然后写封信给杨训说：“我仔细看过你的草稿，内容不错而已。这只是一时的机会罢了，应该会有变动的时机！”
崔琰的本意，在于讥讽那些评论的人喜欢指摘别人，而不推寻情理。却有人说他这封信傲视怨谤。曹操生气地说：“俗话讲‘生女儿罢了！’‘罢了’并不是好话。‘应该会有变动的时机’，意思是更失礼。”
受罚
于是罚崔琰为徒隶，又派人去看视，崔琰的言谈表情毫不屈服。曹操就下令说：“崔琰虽然受刑，却和宾客相见，门庭若市，对宾客也瞪着眼直看，好像有什么怨怒。”于是命崔琰自裁。
当初，崔琰和司马朗友好，晋宣王（司马懿）正年轻，崔琰对司马朗说：“令弟聪明贤能，刚断英拔，大概不是你比得上的。”司马朗不以为然，而崔琰每次都坚持这个说法。
崔琰的堂弟崔林，年轻时没有名望，即使亲戚也大多轻视他，而崔琰常说：“他就是所谓的大器晚成！一定会有成就。”
涿郡人孙礼、卢毓刚入军府，崔琰又评论他们说：“孙礼通达、光明而激烈，刚正、简约而果断；卢毓清廉、机警而明理，历尽折磨也不退却，都是能任三公的贤才。”
后来崔林、孙礼、卢毓都官至首辅。友人公孙方、宋阶早死，崔琰抚养他们的遗孤，就像培养自己的孩子一般。他的见识和义气，大都如此。当初曹操的性子本多忌讳，有些不能刃受的人，像鲁国人孔融、南阳人许攸、娄圭，都因仗势老交情而不敬，被曹操杀了。而崔琰受世人痛惜，到现在还有人为他叫屈。
