1950年6月初的一次重大会议上，毛主席下令部队积极备战准备跨海作战，还任命粟裕作为总负责人，筹备跨海攻打蒋军的各项事宜。
几天之后，金日成获得了斯大林的首肯，决定发起战争统一朝鲜半岛，毛主席内心并不同意金日成如此激进的做法，劝他等我军完成跨海作战之后腾出手来，帮助他作战，但金日成已经等不及了，他坚持要展开进攻，还希望获得毛主席的支持。
鉴于斯大林的意见，毛主席只能同意，但却对金日成说朝鲜的军事行动一定要速战速决，不能给美军插手的机会，金日成同意了，还说会在两个月内解决战斗。
6月25日，朝鲜战争爆发，战争初期的进展非常顺利，然而美国的插手却让局势扑朔迷离起来，跨海作战的准备也不得不搁置下来。
由于朝鲜人民军的攻势陷入泥潭，毛主席也开始考虑出兵的情况，并组建了东北边防军，在国防会议上，毛主席提议由粟裕担任东北边防军司令员兼政治委员，赶往东北负责准备事宜。
粟裕虽然很感激毛主席对他的器重，但他在考虑之后表示自己的身体状态不好，可能无法担此重任，毕竟这场战争很可能会和当时世界上最先进的美军作战，万一出现纰漏，自己也就成了民族罪人了。
粟裕的身体状态问题由来已久，他在解放战争期间经常进行高强度的指挥工作，仗一起来就顾不上休息，再加上他的头部曾经受过伤，身体里也残留着几块弹片，因此他常常被高血压和美尼尔氏综合征等疾病困扰，因此他才找到毛主席主动请辞，希望党中央慎重考虑，让其他同志来担此重任。
对于粟裕的身体状况，毛主席也表示理解，但东北边防军的组建也需要时间，毛主席建议他可以先去养病，如果一个月后他的身体状况允许，这项命令依旧有效，如果无法担任，到时候再另择统帅。
时间很快就过去了，粟裕依旧无法到任，这让聂荣臻等人非常着急，就和周恩来一起向毛主席建议由高岗先暂时统帅东北边防军，等主帅确定后再议。
粟裕虽然在养病，但他也非常忧心，也开始研究东北及朝鲜局势，还让华东空军配合研究美军的空中力量，并选了数位参谋进行前期的作战准备工作，粟裕也时常加入其中讨论，这导致他的身体情况非但没有好转，还有恶化的趋势。
毛主席一直关注着粟裕的身体状况，直到八月底时，粟裕的身体依然没有好转，此时毛主席不得不另外考虑主帅人选，而他能选择的余地并不多，想要统帅这支大军，威望能力缺一不可，因此林彪进入了毛主席的考虑范围内。
选择林彪的原因是因为东北边防军是由四野部队组建的，林彪很熟悉，担任统帅也不需要熟悉部队，过去二十多年的战争也都证明了林彪的指挥能力，因此他算是粟裕之外最合适的人选了。
然而当毛主席提出由林彪担任统帅的提议后，林彪却有不同意见，一是他不同意入朝参战，毕竟这是世界上最先进的军队，谁也没有把握，二是他的身体状况也不好，建国后他就一直在养病，担此重任有些力不从心。
一直到九月中旬，美军从仁川登陆，朝鲜人民军溃不成军，局势已经非常危急，由此看来，出兵已是必然之举，只不过是时间早晚的问题而已，但主帅的问题一直悬而未决，毛主席觉得最合适的两个人选都无法担任，这让他有些忧心。
两天后的一个深夜，陈毅来到了中南海与毛主席见面，刚一坐下，陈毅就开口了：“主席，我深夜来找你，就是现在援朝主帅还没确定，我愿意领兵去朝鲜抗击美帝国主义。”
毛主席听完非常欣慰，但却拒绝了陈毅的请求，说道：“陈老总哇，我晓得你的心意，当时这个职务与你并不适合。”
陈毅有些着急地问道：“怎么不适合了？现在找不到合适的人选，粟裕病了，林彪也反对出兵……”
毛主席挥挥手打断了陈毅的话，解释道：“陈老总，你别着急，我不是不批准你，而是有更加重要的任务要交给你，这件事必须得你去做，主帅人选中央会再开会讨论的。”
见陈毅还有些不解，毛主席主动拉着陈毅详谈，一直说到后半夜，而陈毅也明白了毛主席的打算，心满意足地离开了毛主席的住处。
9月30日，美军越过“三八线”，迅速向我国辽东省边境鸭绿江边进犯，朝鲜领导人紧急向中国求援，毛主席立即作出了出兵援助朝鲜的决定，还召集了所有有关军区负责人来京商议。
此时虽然已经决定出兵，但主帅人选还是在商议，陈毅向毛主席汇报了上海各界对出兵朝鲜的意见，还提出了自己的看法，他说道：“朝鲜是我们唇齿相依的邻居，唇亡齿寒，出兵援助朝鲜，不仅是帮助朝鲜，也是在帮我们自己。战争，首先就是要赢得主动，出兵到朝鲜就是主动，要是让美国人把朝鲜半岛占领，大举进犯我国，将战场放在国内打，那就变成被动了，如果东北变成主战场，那么我们好不容易才建立起来的一点工业基础就会被统统破坏掉。”
说到最后，陈毅又一次向毛主席表态道：“我如今虽然担负地方工作，但只要前线需要，一声令下，我可以立马穿上军装去朝鲜作战！”
对于陈毅的态度，毛主席非常感动，但他还是拒绝了这一请求，并让周恩来派专机将彭德怀接到北京，在经过一系列会议及询问了彭德怀的意见之后，毛主席决定让彭德怀来担任中国人民志愿军司令员一职，带领志愿军出国作战。
对于陈毅的主动请缨，毛主席是非常欣慰的，但毛主席之所以不同意他来担任主帅，原因早已在那个深夜的谈话中就说清楚了，主要有以下三点：
第一点是陈毅缺乏大兵团作战的经验，虽然解放战争中，三野战功赫赫，但作战指挥大部分都是粟裕做的，陈毅自己也曾说过类似的话，抗美援朝的战争形式肯定也是以大兵团作战为主，不仅要能打还要打好，这就是陈毅所欠缺的了。
第二点就是陈毅此时已经担任上海市市长，他的主要精力应该放在建设强国上，而不是其他方面，一旦战争开打，后勤非常重要，上海作为大都市，必须要尽快恢复生产发展经济，为前线提供保障。
而陈毅入主上海后的各项决策非常英明，经济也逐渐恢复，而且上海各界的民众思想转变也有他的一份功劳，这些都离不开陈毅的努力，让其他人去不一定有他做得好，因此他这个市长的位置还轻易动不得。
第三点就是志愿军出国作战，势必会影响前期定下来的策略，跨海作战要转变为海岸防御，不能给国民党军可趁之机，而这也需要一位强有力的领导，陈毅作为上海市市长，他的能力是足以应付这样的局面的。
综合以上原因，毛主席两次拒绝陈毅的请战也不难理解了，志愿军主帅人选确定后，陈毅也很快赶回了上海，他遵照毛主席的电报指示，一边深入江边海岸进行检查督促，指示部队要做好防御工作，防止美军和国民党军队东南沿海的骚扰。
除此之外，陈毅还要负责选派和动员驻守在上海市周边地区的第九兵团（下辖20军、26军、27军）组建志愿军第二梯队的工作。
陈毅客观分析了抗美援朝战争的艰巨性和长期性，考虑到第九兵团远离华东出国作战，怎样来保持第九兵团连续作战的能力，最后他决定将原属于第30军的89军配备给第20军，88师配属给第26军，又将94师配属给第27军，如此一来，第九兵团的兵力从九个师增加到12个师，兵力也增加至15万人，最后他又将第23军军长陶勇调任第九兵团担任副司令员，加强兵团司令部指挥班子的力量。
陈毅之所以会将陶勇调任，就是因为第九兵团司令员宋时轮的指挥能力其实在各个兵团司令中并不是最出色的，抗战初期的冀东失利就是明证，而陶勇虽然只是军长，但他是四方面军出身，也是四方面军的将领中最能打的几个人之一，陈毅此举无疑是为第九兵团上了双保险，可谓是用心良苦。
由于战场形势瞬息万变，毛主席及时给陈毅发报对第九兵团做了部署，1950年11月7日，第九兵团紧急奉命开赴朝鲜东线长津湖地区，以优势兵力反击围歼美军陆战1师和步兵7师，一周时间内消灭了一万三千多人，使得敌人狼狈不堪地从海上撤离。
陶勇
而这胜果的背后离不开陈毅的精心安排，因此，陈毅虽然没有去朝鲜前线，但他的贡献一点也不小。
除此之外，陈毅也遇见了志愿军在异国他乡作战的艰难性，因此他将支前工作当做上海市政府和各界人民的头等大事，主持召开了上海市各界代表会议，根据上海所处的地位，强调上海各界应该在经济和物资上对抗美援朝担负起持久的支援责任，号召上海各界每一个人都要问问自己，应该为抗美援朝运动做了些什么？
在陈毅的奔走号召下，上海各界人民的支前热情被充分激发出来，各项物资被源源不断地运往前线。
当时在上海各界流传着这样一句话“志愿军需要什么，上海人民就支援什么！”由于前线战事残酷，志愿军急需外科手术专家，上海市立即组织抽调精干力量组成医疗手术总队奔赴前线展开救治。
志愿军后勤卫生部为了宣传阵地卫生知识，又可以向各级指战员提供写信方便，设计了一套由20种图案组成的《战士卫生邮便》，并派专人千里迢迢赶到上海求助印刷，上海一家印刷厂得知后立即接受了这项艰巨的任务，全工厂开足马力，以最短的时间完成了这份印刷任务。
第二次战役结束后，战线从鸭绿江推进到了“三八线”附近，志愿军后勤各分部向前线运送物资的路程也被延伸了三四百公里，当时各项物资的运输主要以汽车为主，美军的飞机经常对补给线进行轰炸，为了向前输送物资，驾驶员们常常冒着被敌机轰炸的危险前进，因此伤亡非常大，如果驾驶员不能及时得到补充，就会严重影响后勤物资的供应工作。
面对前线困境，党中央将招募支前汽车驾驶员的任务交给各省抗美援朝分会，陈毅接到通知后，立即召集上海抗美援朝分会和支会领导人开会商议，要求各级组织要做好政治动员工作，讲清楚战地运输的风险，在审批时，既要重视驾驶技术，也要重视思想进步和政治条件，并帮助选定好的支前驾驶员解决好实际困难，让他们没有后顾之忧。
经过宣传动员，数百名驾驶员踊跃报名，出发前，上海抗美援朝工人支会印发了赠笺送给他们，还为他们开了欢送会。
1951年，廖承志带领赴朝慰问团赶往朝鲜，在前线，志愿军指战员们向代表团反映了一个愿望，说志愿军要打破美军的空中优势，最需要的就是飞机大炮。
5月下旬，廖承志返回国内，向天津新华社记者透露了志愿军指战员的这一愿望，建议国内开展捐献飞机大炮的运动，这一提议也得到了中共中央和周恩来的赞同。
6月1日，抗美援朝总会发出了捐献飞机大炮的号召，陈毅知道前线的困难后，先是在上海市工商界进行动员，还邀请跟随赴朝慰问团的上海工商界及民主建国会代表，六十多岁的陈己生老先生向所有人报告了朝鲜战地情况。
当参会人听到前线战士在美军的飞机下伤亡惨重，物资供应不上的情况后无不落泪，会后，上海工商界立即发动起来，仅一个月的时间就捐献了270多架战斗机。
这场捐献活动起初只是在上海工商界举行，后来又在上海各界普遍开展起来，很多社会底层人民都参与进来，上到八十老人，下到七八岁的孩童，无不踊跃捐款，更有老人将自己的“棺材钱”都拿出来捐了，上海各界众志成城，半年时间捐款额达到了6800多亿旧币，这些钱足以购买450多架战斗机，超过了原来制定的计划35%以上。
除此之外，陈毅非常重视优抚工作，他常常说：“优抚工作是在革命战争和反侵略战争中不可忽视的一项群众工作，只有把优抚工作做好了，前线将士们的士气才能大受鼓舞，要是连这一点都做不好，我们有什么脸面去面对那些为国流血牺牲的战士们？”
陈毅不仅这样说，而且也付诸了行动，他逢年过节都会抽空去那些革命烈士家属及军属家探望，还会以人民政府市长的名义亲自写慰问信。
在陈毅的带头作用下，上海市各区各街道普遍建立优抚组织，开展慰问活动，举办军民联欢会和烈军属座谈会，为烈军属解决一系列实际困难，如家属就业、就医以及子女入学等问题，这些优抚工作的落实对前线志愿军也是一种极大地鼓舞，也让他们没了后顾之忧。
在陈毅的带领下，抗美援朝期间，上海各界一共捐助了566架飞机，占全国捐献的15.3%；先后组织了6批志愿卫生工作队共计14个大队746人，奔赴朝鲜战争。
据统计，上海一共有一万八千多名青年参加了志愿军，其中有1683人在朝鲜战场牺牲；此外还派出了1200多名驾驶员和4000多名铁路工人，分批前往朝鲜进行战地服务工作。
上海人民还组建了慰问团，捐赠了大量慰问品慰问前线志愿军战士，截止1953年，上海共组织了三批各界代表团跟随全国慰问团奔赴朝鲜，上海文艺界的两百多名文艺工作者在朝鲜参加了各种慰问和演出，极大地鼓舞了前线战士的士气。
1958年2月14日，陈毅跟随周恩来赶赴朝鲜与金日成商谈关于中国人民志愿军全部撤离朝鲜的各项事宜并参加了两国签字仪式。
在朝鲜期间，陈毅和周恩来乘车前往桧仓郡康王志愿军总部领导及各军军长和政委，与大家一起欢度春节，随后在杨勇、王平的陪同下，登上了松柏环抱的桧仓北山，祭扫烈士墓，在漫天大雪中，陈毅赋诗一首，用诗歌表达了他对志愿军烈士无限的崇敬之情。
《乘雪瞻拜志愿军烈士陵园》
烈士墓园座座坟
漫天大雪祭忠魂
助人自助保家国
万世千秋拜典型
从上海各界在抗美援朝期间做出的贡献来看，毛主席的决策真的是太英明伟大了，他让陈毅留在上海用他的能力为前线将士提供后勤保障，可以说是人尽其能，而这也从侧面反映出了毛主席的用人之神。
陈毅虽然没能担任中国人民志愿军主帅，但他那份保家卫国的决心却不曾改变，在他的治理下，上海这座被蒋介石撤离前搞得千疮百孔的大都市再一次焕发了活力，并在抗美援朝战争中发挥了举足轻重的作用，这场战争中，陈毅虽然没在前线，但他的功劳却一点也不小！
,
