https://www.science.org/doi/10.1126/science.abn2100
蛋白很多时候需要依赖其功能位点发挥功能，但是包含预期功能位点的蛋白设计仍存在很大挑战(1)。
近日，华盛顿大学David Baker以及哈佛大学Sergey Ovchinnikov等研究人员在Science发表文章介绍了其开发的新方法通用快速地设计功能蛋白(1)。
实现这种设计只需要预先通过量子化学计算、分子对接或者从自然存在的活性蛋白分析提取功能位点的结构、序列的描述或者限制。然后可以通过方法1：限制幻影（constrained hallucination），根据功能位点的限制反复序列设计、结构预测、评估、迭代最终产生符合要求支撑功能位点的蛋白；或者方法2：缺失修复（inpainting），通过预先特殊训练的神经网络“补充”支撑功能位点的骨架，同时给出序列与结构信息。其中方法2更通用速度更快在部分时候更准确，但是方法1在需要补充大片段的时候提供的选择更多样(1–6)。
限制幻影（constrained hallucination, A）与缺失修复（inpainting, B）方法设计功能蛋白(1)
研究人员进一步使用这两种方法设计了包括病毒抗原、受体陷阱、活性位点以及蛋白互作界面等功能位点的蛋白，并对部分进行了计算模拟甚至湿实验的验证(1)。
设计蛋白潜在可执行特异抗原 （A）、模拟受体结合病毒（B）、催化活性位点(C)以及蛋白互作(D)等功能(1)
该项工作2022年7月21日发表在Science；通讯作者David Baker表示设计高活性的蛋白还有很大挑战，但是随着更多精细蛋白结构、互作以及小分子结合数据的积累，这些方法会越来越强大(1, 7)。
Comment(s):
这种提供多样化支撑功能位点的“骨架”的能力蛮有意思；将来结合针对性的训练以及关注小蛋白的设计，或可以实现mini Cas蛋白用于在体基因编辑等功能。
通讯作者简介：
https://scholar.google.com/citations?user=UKqIqRsAAAAJ&hl=en
https://scholar.google.com/citations?user=8KJ9gf4AAAAJ&hl=en
参考文献：
1. J. Wang et al., Scaffolding protein functional sites using deep learning. Science (80-. ). 377, 387–394 (2022).
2. I. Anishchenko et al., De novo protein design by deep network hallucination. Nature. 600, 547–552 (2021).
3. J. Wang et al., Scaffolding protein functional sites using deep learning. Science (80-. ). 377, 387–394 (2022).
4. D. Röthlisberger et al., Kemp elimination catalysts by computational enzyme design. Nature. 453, 190–195 (2008).
5. L. Cao et al., Design of protein-binding proteins from the target structure alone. Nature (2022), doi:10.1038/S41586-022-04654-9.
6. M. Baek et al., Accurate prediction of protein structures and interactions using a three-track neural network. Science (80-. ). 373, 871–876 (2021).
7. Training A.I. to generate medicines and vaccines – Institute for Protein Design, (available at https://www.ipd.uw.edu/2022/07/training-a-i-to-generate-medicines-and-vaccines/).
原文链接：
https://www.science.org/doi/10.1126/science.abn2100
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