射血分数中间值心力衰竭
Heart failure with midrange ejection fraction
莫小凤 方理刚
作者单位：100730 中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院心内科
通讯作者：方理刚，电子信箱：fanglgpumch@sina.com
心力衰竭(Heart failure，HF)是指心脏结构和(或)功能异常导致心室充盈或射血能力受损，引起以组织灌注不足和组织水肿为典型表现的临床综合征，为各种心脏疾病的严重或终末阶段，发病率及死亡率均较高。对于HF的认识，最初认为HF为心脏收缩功能不全引起，针对HF的大型临床试验，HF组纳入标准绝大多数为左室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)≤50%，甚至≤40%。近二十年，人们逐渐关注LVEF值正常或保留的HF(HF with preserved EF，HFpEF)，既往称为舒张性HF，其LVEF定义不统一，为≥40%或≥45%或≥50%。2016年的欧洲心脏病学会(ESC)HF指南根据LVEF将HF划分为射血分数降低的HF(HF with reduced EF，HFrEF，EF<40%)、HFpEF(EF≥50%)和射血分数中间值的心力衰竭(HF with midrange EF，HFmrEF)，其中HFmrEF的LVEF范围在40%～49%[1]。
01
HFmrEF的定义及诊断
LVEF在40%～49%之间的HF既往被定义在HFpEF的范畴，一直未引起人们的重视，曾有多种不同的名称，例如边缘地带的HF、灰色地带的HF等等。《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》和2013 ACC/AHA心力衰竭管理指南中也有类似的表述，中国指南将LVEF在41%～49%的HF称为临界HFpEF[2]。2016年ESC的HF指南[1]第一次正式定义了HFmrEF这一概念。目前诊断上除了LVEF值与HFpEF不同外，其他诊断要点类似。需满足以下分类标准：(1)HF的症状体征；(2)LVEF 40%～49%；(3)利钠肽水平升高[BNP>35 pg/ml和(或)NT-proBNP>125 pg/ml]，并符合以下至少1条附加标准：(1)相关的结构性心脏病[左室肥厚和(或)左房扩大]；(2)左室舒张功能不全。
2
HFmrEF的临床特点
目前相关临床研究提示HFmrEF占HF人群10%～20%[3,4]，临床表现、超声心动图、血流动力学、血清标志物特点介于HFrEF和HFpEF之间，前期的研究也发现HFmrEF的诱因、预后、人群特点等与其他类型HF有所不同[3,4,5,6]。有的HFmrEF患者既往出现过LVEF下降至≤40%。
2.1 诱因和病因
一项纳入99 825例患者的研究提示，引起患者HF住院的常见诱因依次为肺炎(28%)、心律失常(22%)、未规律服药(16%)、肾功能恶化(15%)、血压控制不佳(15%)。其中HFmrEF组血压控制不佳者较多见，HFrEF组未规律服药所占比例较大，而HFpEF组肺炎最多见，而且结果显示肺炎均延长患者的住院时间，增加患者住院期间的死亡率[6]。HFmrEF病理生理具有多样性，有不同的临床表型，常存在很多心血管和非心血管共病。在一项纳入74 863例患者的急性HF回顾性研究中，LVEF 40%～55%组的HF病因中缺血性心脏病占54%，高血压占18%[7]。
2.2 临床表现
早期的HF通常没有症状，随着病情发展，急性加重期可有呼吸困难、乏力、活动耐量受限及液体潴留导致的肺淤血和外周水肿等表现。在HFmrEF患者中，呼吸困难比HFpEF、HFrEF更突出[6]。
2.3 人群特点
与HFpEF比较，HFmrEF平均年龄更小，男性更多见[8]。而与HFrEF相比，HFmrEF平均年龄更大(HFmrEF平均年龄77岁，HFrEF平均年龄72岁)，女性更多见(HFmrEF女性占49%，HFrEF女性占37%)[6]。HFmEF合并高血压、缺血性心脏病、糖尿病(27%～48%)、心房颤动、贫血、慢性肾功能不全、瓣膜性心脏病等共病多见[4,6,8]。HFmEF人群中合并缺血性心脏病患者比例占65%～71%，与HFrEF相接近(51%～78%)，比HFpEF(58%～63%)更多[6,8]。
2.4 实验室检查特点
HFmrEF患者血BNP、NT-proBNP水平的升高程度介于HFpEF和HFrEF之间[4,5]。其中HFpEF、HFmrEF和HFrEF平均BNP水平分别为500 pg/ml、783 pg/ml和1 487 pg/ml，平均NT-proBNP水平为2 037 pg/ml、5 623 pg/ml和8 110 pg/ml，其升高程度各研究结果相似；但血醛固酮、血管紧张素Ⅱ水平升高程度在各研究间无明显差异[5]。
2.5 超声心动图表现
HFmrEF左室偏心性重构与HFpEF相似，比HFrEF轻，这与HFmrEF可能为HFrEF的早期阶段这一观点一致；HFmrEF左室大小及功能介于HFpEF和HFrEF之间。与HFpEF相比较，HFmrEF的左室收缩功能减低更明显，舒张功能相对较好。HFmrEF的每搏输出量(SV)较其他两组高[HFmrEF(67±16)ml，HFpEF(60±18)ml，HFrEF(54±14)ml，P<0.05][5]。
2.6 HFmrEF与HFrEF、HFpEF的关系
Dunlay等[9]的一项研究提示，随访5年后，合并冠心病的HFpEF患者EF下降5.8%(P<0.001)；相反，HFrEF中的女性患者给予有证据支持的药物治疗后EF上升6.9%(P<0.001)。在行冠状动脉造影的HFpEF的患者中，只有存在冠心病的患者出现了EF值下降。有心肌梗死病史的HFpEF患者更容易发展为HFrEF[10]，冠心病与HFpEF患者的左室功能恶化相关。由此考虑合并冠心病的HFpEF、HFmrEF可能为HFrEF的早、中期阶段。但一项纳入944例患者的观察性研究[11]提示，入组的HFmrEF(LVEF 40%～55%)患者有61%前期LVEF<40%，在平均随访2.8年时，大部分LVEF在40%～55%的HF患者LVEF仍保持在40%～55%。因此，HFmrEF不一定为HFrEF、HFpEF相互转化的中间过程。
3
HFmrEF的预后
在慢性稳定性HF患者中，LVEF与事件风险的关系已被证实。其LVEF<45%者，LVEF值每下降10%，全因死亡率增加39%，但LVEF>45%者随着EF值的增加，全因死亡率、心血管相关死亡是稳定的[3]。另一项入组6 162人的前瞻性随访研究显示，随着EF值升高，生存率升高(LVEF < 40%，58%；LVEF 40%～50%，74%; LVEF > 50%，90%；P<0.0001)[12]。Kapoor等[6]的一项研究数据显示，住院HF患者总死亡率为3.1%，HFmrEF患者死亡率为2.8%。一项纳入944例病例的观察性研究提示，由LVEF<40%恢复至40%～55%的HF患者(HFm-recEF)与HFrEF相比有较低的死亡风险(P＝0.011)和复合终点事件(P<0.001)，与HFpEF相似；与HFmrEF相比，HFm-recEF有更低的复合终点事件发生率(P＝0.003)[11]。有一项针对老年充血性HF患者的研究表明，HFmrEF的全因死亡率介于HFpEF和HFrEF之间，而与对照组(LVEF正常且无HF的患者)相比，全因死亡率显著升高[13]。虽然一些研究结果提示3组HF患者全因死亡率无明显差别，但HFmrEF的心血管再住院风险及HF再住院风险比HFpEF高[4,14]。与HFrEF患者比较，HFmrEF和HFpEF患者的住院和死亡更可能是因为非心血管共病。一项入组174例行择期冠状动脉造影或介入治疗的HFmrEF患者的观察性研究显示，NT-proBNP>3 299 pg/ml的HFmrEF患者容易发生急性肾损伤(P<0.001)，高NT-proBNP与高死亡率相关(P<0.001)[15]。这提示NT-proBNP可作为择期行冠状动脉造影或介入治疗的HFmrEF患者发生急性肾损伤及死亡风险的评估标志。但NT-proBNP对HFmrEF患者预后的评估价值仍需进一步研究。
综上考虑，HFmrEF患者预后还需大数据来进一步明确。
4
HFmrEF的治疗
目前尚未有专门针对HFmrEF治疗的大型临床研究。但以往一些针对HFrEF、HFpEF治疗的研究包含了一部分HFmrEF人群，尤其是关于HFpEF的研究中。在目前的相关临床研究中HFmrEF患者使用利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、醛固酮受体拮抗剂、β受体阻滞剂的比例并不少[3,4,7]，这可能与HFmrEF患者合并高血压、冠心病和房颤等共病多见有关。2016年的ESC心衰指南[1]中推荐：对于HFmrEF患者应筛查心血管和非心血管共病，如果存在，只要有有效的干预就应当治疗，以改善症状、生活质量和(或)预后(证据级别Ⅰ类C级)；推荐使用利尿剂治疗有充血症状的HFmrEF患者(证据级别Ⅰ类B级)。CHARM-Preserved研究[16]提示，使用坎地沙坦对EF>40%的HF患者减少HF住院率。TOPCAT研究[17]的一亚组分析提示，与HFpEF比较，HFmrEF(EF 44%～50%)使用螺内酯在提高LVEF上获益。一项入组1 429例HF患者的前瞻性观察研究提示，HFmrEF患者使用卡维地洛6个月后BNP下降40 pg/ml(190 pg/ml降至150 pg/ml)，有临床意义(P<0.001)，且45.1%的HFmrEF患者心功能得到改善(心功能NYHA分级较基础改善1级)[18]。血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂LCZ696(沙库必曲缬沙坦，ARNIs)，作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)和中性肽链内切酶的新型药物，已被证实能有效治疗HFrEF患者，与使用依那普利组对比，LCZ696可明显减少心血管死亡或HF住院复合终点[19,20]。但LCZ696能否使HFpEF或HFmrEF患者受益，期待进一步的临床试验结果。
目前，仍缺少针对HFmrEF的病理生理、治疗、预后的大型临床研究。HFmrEF的发病率虽没有HFpEF及HFrEF高，但其死亡率仍较高，预后亦欠佳，目前仍缺乏有循证医学证据的药物治疗。
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本文来源：莫小凤, 方理刚. 射血分数中间值心力衰竭[J]. 中国心血管杂志, 2017, 22(6): 457-459.
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