10月3日，诺贝尔生理学或医学奖揭晓，瑞典科学家斯万特·帕博（Svante Pääbo）独得该奖项。
他的研究既不对战不治之症，也不阐释细胞机制，他的研究对象是几万年前或者几十万年前的人类骸骨，例如从尼安德特人、丹尼索瓦人（古人类的分支，类似于我们熟知的北京人、元谋人等）的化石中提取出基因组信息。
结果一出，网友纷纷表示出人意料。诺贝尔生理学或医学奖为什么会颁给了古人类的研究学者？和现代医学有多大关系？
2022年诺贝尔生理学或医学奖得主斯万特·帕博（Svante Pääbo）。图源：诺贝尔奖委员会官网
文 | 张佳欣
本文转载自微信公众号“科技日报”（ID：kjrbwx），原文首发于2022年10月3日，原标题为《人类为什么如此独特？2022年诺贝尔生理学或医学奖解读》，不代表瞭望智库观点。
人类的起源向来是人们感兴趣的话题。我们从哪里来？现代人与我们之前的人种有什么关系？是什么让智人有别于其他人种？
获得2022年诺贝尔生理学或医学奖的瑞典科学家斯万特·帕博通过其开创性研究，完成了一件看似不可能的事：为尼安德特人的基因组测序。尼安德特人是现代人已灭绝的近亲。
帕博还发现了一种以前不为人知的古人类——丹尼索瓦人。更重要的是，帕博发现，在大约7万年前迁出非洲后，这些现已灭绝的古人类向智人进行了基因转移。这种流动在今天具有生理学上的意义，例如，其影响了人类免疫系统对感染的反应。
帕博的开创性研究催生了一门全新的科学学科：古基因组学。通过揭示所有活着的人类与已灭绝的原始人类的基因差异，他的发现为探索是什么让我们成为独特的人类奠定了基础。
图源：瑞典卡罗琳医学院诺贝尔奖委员会官网
1 完成尼安德特人基因组测序
1990年，帕博到德国慕尼黑大学任教。他决定分析尼安德特人线粒体的DNA。线粒体基因组很小，只包含细胞中遗传信息的一小部分，但它存在数千个DNA副本，增加了研究成功的机会。帕博成功对一块4万年前的骨骼的线粒体DNA区域进行了测序。人类因此首次获得了第一个已灭绝的近亲古人类的基因序列。与现代人类和黑猩猩的比较表明，尼安德特人在基因上与众不同。
DNA位于细胞内的两个不同区域。核DNA包含大部分遗传信息，而小得多的线粒体基因组则以数千个拷贝存在。死亡后，DNA会随着时间推移而退化，最终只剩下少量。它还会被来自例如细菌和现代人类的DNA污染。图源：诺贝尔奖委员会官网
2010年，帕博及其团队公布第一个尼安德特人基因组序列。对比分析表明，尼安德特人和智人最近的共同祖先生活在大约80万年前。
通过研究尼安德特人和来自世界不同地区的现代人之间的关系，结果表明，与源自欧洲或亚洲的当代人类的序列相比，尼安德特人的DNA序列与源自非洲的当代人类更为相似。这意味着尼安德特人和智人在他们几千年的共存过程中进行了交配。在具有欧洲或亚洲血统的现代人中，大约有1-4%的基因组源自尼安德特人。
（左图）帕博从已灭绝的人类骨骼标本中提取 DNA。他首先从德国的尼安德特人那里获得了一块骨头碎片，该地点以尼安德特人的名字命名。后来，他使用了来自西伯利亚南部丹尼索瓦洞穴的一根指骨，丹尼索瓦人就是在这个地方命名的。（右图）系统发育树显示智人与已灭绝的人类之间的进化和关系，还说明了帕博发现的基因流。图源：诺贝尔奖委员会官网
2 发现不为人知的丹尼索瓦人
2008年，帕博在西伯利亚南部的丹尼索瓦洞穴中发现了一块4万年前的手指骨碎片。这块骨头含有保存极为完好的DNA，帕博的团队对其进行了测序。结果引起轰动：与所有已知的尼安德特人和现代人的序列相比，该DNA序列是独一无二的。帕博发现了一种此前不为人知的古人类，并将其命名为丹尼索瓦人。与来自世界不同地区的当代人类的序列进行比较后发现，丹尼索瓦人和智人之间也发生了基因流动。这种结合的关系首先出现在美拉尼西亚和东南亚其他地区的人口中，那里的个体携带高达6%的丹尼索瓦人的DNA。
帕博的发现使我们对人类进化史有了新的理解。在智人迁出非洲时，欧亚大陆上至少居住着两个原始人类种群。尼安德特人生活在欧亚大陆的西部，而丹尼索瓦人则居住在该大陆的东部。在智人向非洲以外扩张和向东迁徙的过程中，他们不仅与尼安德特人结合，还与丹尼索瓦人结合。
3 开创古基因组学全新学科
帕博的发现提供了有关智人从非洲迁移到世界其他地方时世界人口分布情况的重要信息。尼安德特人居住在欧亚大陆的西部，丹尼索瓦人则居住在东部。当智人遍布整个大陆时，人种的结合就发生了，留下了“印”在我们DNA中的痕迹。图源：诺贝尔奖委员会官网
通过开创性研究，斯万特·帕博建立了一门全新的科学学科——古基因组学。在最初的发现之后，他的团队已完成对灭绝的古人类的几个额外基因组序列的分析。帕博的发现为科学家提供了更好了解人类进化和迁徙的广泛而独特的资源。新序列分析方法表明，在非洲，古人类也可能与智人混合在一起。然而，由于热带气候中古老DNA的加速退化，非洲已灭绝的古人类的基因组还没有被测序。
帕博的发现让我们了解到，我们已灭绝的近亲古人类的基因序列影响了现代人类的生理。其中一个例子是丹尼索瓦人版本的EPAS1基因，它赋予了人类在高海拔地区生存的优势。此外，尼安德特人基因影响了人们对不同类型感染的免疫反应。
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首个诺奖就爆冷！新科得主帕博：可爱到犯规，偏执到疯狂“今年第一个诺奖，就爆了大冷门！”
10月3日，2022年诺贝尔生理学或医学奖揭晓。瑞典科学家斯万特·帕博（Svante Pääbo）获奖，以表彰他“在已灭绝古人类基因组和人类进化方面的发现”。不少关注者直呼“冷门”。
执着，是付巧妹对他最大的评价。付巧妹是他曾经的博士生，如今已是中科院古脊椎动物与古人类研究所古DNA实验室主任，当《中国科学报》联系上她时，她给导师写的祝贺邮件还没来得及发送。
记者：你认识的诺奖得主是怎样的人？
付巧妹：他非常执着，兴趣导向非常明确。1997年起，他就一直担任马普进化人类学研究所所长，古基因学可以说是他从无到有开创的，他一直坚定进行着这项研究。
记者：该研究为何能获诺奖？
付巧妹：经过近十几年的发展，古基因学领域的研究产生了很大的辐射影响，除了基因组本身以外，还对我们现代人有很深的影响，比如功能性基因，以及解开其他一些人类未解之谜等。
此外，古基因学还影响了其他领域的研究，包括人类、动物和病原菌等，可以说是辐射到了各个领域。
记者：他的哪些品质或者习惯，对你做科研有很深的影响？
付巧妹：他的执着让我深受影响，尤其是发现重要研究时，他的第一反应从来不是有多开心，而是思考这个结果是否可靠，要用各种方式去验证，更多的是去证明这个发现是不是错了，是不是有问题。这对我们是一个很大的警醒。
文 ｜ 田瑞颖 孟凌霄 《中国科学报》见习记者
胡珉琦 记者
本文转载自微信公众号“中国科学报”（ID：china_sci），原文首发于2022年10月3日，原标题为《首个诺奖就爆冷！新科得主帕博：可爱到犯规，偏执到疯狂》，不代表瞭望智库观点。
1 他，凭什么重塑尼安德特人的历史
工作了一天的帕博特别疲倦，但5岁的儿子正是闹腾的时候。孩子睡着以后，一个疯狂的问题困住了他：如果今天所有人都带有1%~4%尼安德特人的基因，那么，在精子和卵子产生、结合过程中，DNA片段随机搭配，就可能产生一个奇怪的结果——有一个孩子一出生就完全是尼安德特人，而且这个孩子正好是他桀骜不驯的儿子？
帕博特别认真地计算了这件事的概率，结果这个数字是一个零和小数点后76000个零，再加上一些数字。也就是说，期待未来有一个真的尼安德特人走进实验室为他提供血液样本的可能，不存在！
这是帕博在自己书中描述的自己。这样的他，简直“可爱到犯规”。
如果有一个人的名字是与古DNA绑定在一起的，那非斯万特·帕博莫属。
帕博是瑞典演化遗传学家，也是德国马普学会演化人类学研究所所长。
从学生时期第一个偷测千年木乃伊DNA，到史上第一次绘制出尼安德特人的基因组图谱，他用了30年把一段科研生涯推向极致。
2 每一个杰出的科学家都携带着一部科学史
20世纪80年代，一个尚未“出师”的在读博士，面对两条截然不同的职业道路时，会作何选择？一个是主流的前途可期的分子生物学，一个是神秘却难以看到未来的埃及古文物学。
帕博并未听从多数同伴的建议选择前者，而是选择了13岁起就迷恋上的古老历史，继而走出了一条属于自己的路——把考古带进分子时代。
为他引路的，是当时大名鼎鼎的演化生物学家艾伦·威尔逊以及聚合酶链锁反应（PCR）的发明者、后来的诺贝尔化学奖得主凯利·穆利斯。
在帕博此后的研究生涯里，有三篇文章奠定了他在学术领域的地位。
1984年，帕博悄无声息地成为了世界上第一个从死去两千多年的木乃伊身上提取DNA的人，一年之后，他的论文《对古代埃及木乃伊DNA的分子克隆》登上《自然》封面，引发了学界轰动。重要的是，他对非正统思想和项目超乎寻常的热情，让他注定成为一个与众不同的开创者。
12年之后，帕博在自己一手打造的跨学科实验室，首次从已经灭绝的古人类——尼安德特人身上提取到线粒体DNA并成功进行了测序，他的团队在《细胞》杂志报告了尼安德特人的测序结果，为艾伦·威尔逊“走出非洲”的现代人起源理论提供了铁证。
而到了2010年，尼安德特人的基因组草图完成，那个有关人类起源的故事发生了戏剧性的转折。帕博及其合作的50位科学家一起在《科学》上揭示了，今天除非洲以外的所有人都带有尼安德特人的遗传密码，这种古老的人类从未消失！
酷爱在阿尔卑斯山滑雪的帕博曾经说过，比那周围陡峭的雪景更为壮观的，是他们描述尼安德特人DNA序列的论文。那是生命的天书。
如果把古DNA研究领域比作阿尔卑斯群山，那么在后来者眼里，帕博无疑是在这个年代登顶勃朗峰的人。
3 对待科研，他寸步不让
1987年，扩增特定DNA片段的聚合酶连锁反应（PCR）技术兴起，这使得扩增古代材料中微量DNA成为可能，但这项技术对研究人员挑战巨大。老旧样本的保存条件不利，含有可获取的DNA非常有限，甚至完全没有，即便通过PCR也很难做到。因此，从科学的角度，系统建立可靠的DNA扩增流程非常重要。
但帕博很快意识到，现代外源DNA污染实验是个严重的问题。它甚至造成了古DNA研究领域此后长达十几年的低谷期。
所谓外源DNA污染，指的是任何接触过古代标本的人、检测仪器甚至是环境中的DNA片段都可能进入样本，并被当成是残存的古DNA，从而毁掉整个实验。
1990年，来到慕尼黑大学开始独立科研生涯的帕博做的第一件事，就是“为人类历史研究注入新的严谨风貌”。
他用近乎疯狂的偏执，建起了世界上第一个古DNA研究的洁净室，他为实验制定“可靠性准则”，以及一系列工作铁律。那些步骤要求看上去就像充满神圣感的仪式内容，不容丝毫亵渎。
团队尽力做到一丝不苟，帕博依旧夜不能寐地担心污染问题，即便如此虔诚，他们仍旧一次又一次无功而返。
然而，就在帕博团队煞费苦心地开发方法进行检测和消除污染时，他发现，《自然》《科学》却发表了一系列华而不实的论文，争相寻找超级古老DNA，这在当时的技术条件下简直是天方夜谭。团队千辛万苦得到的那点可怜的数万年之久的DNA序列，在那些文章面前不值一提。
他不止一次地看到，科学的进步是一个痛苦的过程，“说服你最亲密的伙伴以及全世界的大部分人好好考虑新的想法需要很长的时间”。
作为帕博的学生，坚持以事实为导向的严苛作风，对中科院古脊椎所古DNA实验室主任付巧妹确立科研态度，也产生了重要影响。
她说：“每当得到一个可能改变之前认识的结果时，我的第一反应经常都是‘我是不是犯了什么错误’，担心样本有污染或者分析方法有错，接着就是不停地自我找碴和论证。所有找碴的办法都试过了，确信无疑后，我才能高兴地放松下来。”
4 科学发展的反复无常
20世纪90年代末，随着帕博团队成功提取并测序尼安德特人的线粒体DNA，“线粒体夏娃”的假说得到了证实，支持所有现代人都是从非洲走出的智人进化而来，而不是多地起源。可实际上，关于人类起源模式的对峙并未减弱，因为这个证据并不完整。
线粒体DNA的局限在于，它只能通过母系遗传，要找到现代人类与尼安德特人的准确关系，必须依靠核DNA。可是，在提取物中，核DNA的数量只有线粒体DNA数量的1/1000~1/100，除非扩增技术出现巨大进展。
在这之前，帕博团队只能一边努力改进提取技术，一边祈祷实验室成员能活得足够长。
2000年初，“第二代测序法”诞生，它被寄希望于从根本上改变古DNA以及其他许多生物学研究。帕博于是决定在他一手创建的德国马普学会演化人类学研究所，正式启动尼安德特人基因组计划。
可这个计划很快便遇到了瓶颈，当时的二代测序法尽管使获得DNA序列的效率得到提高，但仍需要基于足够多的骨骼样本。
如何从当年的东欧国家取得珍贵的标本，是一场科学以外的较量，但对帕博来说，他甚至不清楚对手究竟是谁。最令人失望的是，他倾尽人脉以及所有的斡旋能力，得到的骨头根本无法支撑他完成测序工作。
那一刻，所有的努力化为乌有。除了等待下一次技术的重大革新以外，他们已经无计可施了。但也只有帕博相信，那还不是他们的极限。
他想起了年轻时曾在瑞典接受过的军事训练，包括战犯审讯训练，其中一个手段就是一遍又一遍重复询问同一个问题。他用这种近乎“残忍”的方式，逼迫自己的团队，提取和扩增技术无法突破，唯一的办法就是如何减少实验过程中的DNA损失。最终，他们找出并改进了造成DNA损失的步骤，而这是实实在在逆转乾坤的进步。
但好景不长，让帕博再次陷入绝望的，是他们的实验结果受到了来自外源DNA污染的质疑……
这不仅有来自人类本身探索未知的局限，还如帕博所揭示的，“科学研究是一项社会工作，其中位高权重的人和具有影响力的学者所主张的教条，经常决定了科学的‘常识’”，这会阻碍更多科学家客观地、不偏不倚地追求真理。
但与此同时，这一过程也让人看到到，唯有包容、开放、合作的心态，才能在科学研究的危机笼罩之时，将团队凝结成冲破阴霾的最终力量。
参考书目：斯万特·帕博《尼安德特人》
