REC
膝盖酸痛伴我醒来，这样的早晨我已经习以为常。过去几年，我的膝盖时不时就会酸痛起来。在新冠大流行之前，我拜访了一位骨科医生，她告诉我，我的膝关节失去了一些软骨——这是骨关节炎的早期征象。
“但是我才50多岁啊！这个年纪就得关节炎了？”医生笑着说道：“是啊，你这样的病例其实不少。”
我的膝关节问题还没严重到要做手术的地步，不过我已经尝试了除手术外的大多数方法。
类固醇注射的确缓解了疼痛，但效果仅持续一周。鸡冠提取物注射对我并无帮助。而当我一丝不苟地践行物理疗法时，开始阶段作用显著，可最近几个月已不见效果。
所以我想我可以试试胶原蛋白补充剂。
胶原蛋白在成年人的关节软骨中占总干重的2/3。此外，它也是人体肌腱、韧带和皮肤的主要成分。随着年龄增长，身体产生的胶原蛋白越来越少，这可以解释皮肤和关节（包括膝盖）在老化过程中发生的许多状况。
2019年，全球消费了价值18亿美元的胶原蛋白补充剂，人们希望借此弥补他们失去的一些东西。
这样的期待确有一定道理，但我们尚不清楚口服补充剂里的胶原蛋白应当如何从嘴巴抵达膝盖。
胶原蛋白无论来自补充剂，还是从鸡蛋、骨汤或鸡翅等食物处摄取，都会被消化分解成氨基酸和肽。
为了制造新的胶原蛋白，人体需要将这些成分重新组合在一起——机体的这种组合再造能力因年龄增长而衰退，因此胶原蛋白抵御不住岁月的侵蚀。
2012年，《科学》（Science）杂志刊载的一篇论文将软骨描述为“本质上无法自修复”。尽管学界开展了数十年的研究，涉及的技术比服用胶原蛋白补充剂要复杂得多，但“软骨再生的目标仍然难以实现”。
然而，你如果在颇有流量的健康网站上搜索胶原蛋白和关节炎，几乎可以找到任何你感兴趣的内容。
一位医师给出这样的说法：胶原蛋白“可能有助于对抗膝关节、骨关节炎的症状，而且副作用很小”。
有些健康网站则表示相关研究“喜忧参半，但显示出了希望”。
WebMD（美国一个大型健康服务网站）网站曾发文指出：“由于越来越多（虽然数量仍然很少）的证据表明胶原蛋白可以改善皮肤、缓解关节炎症状、促进伤口愈合以及防止肌肉萎缩，过去持怀疑态度的专业人士开始改变想法。”
不过WebMD也推送了反面观点——一位杰出的风湿病学教授驳斥胶原蛋白可以“帮助你生长软骨”的说法。
在仔细阅读了这些内容后，我略感困惑。不过这只是困惑的开始。
鉴于最持怀疑态度的WebMD文章也说胶原蛋白补充剂“至少不会对人体产生伤害”，我想我不妨订购一些。
我开始网上购物，可几分钟后就不知所措了。
胶原蛋白补充剂有许多品牌和形式——粉末、液体、胶囊、片剂、软糖、“超级”胶原蛋白、纯素胶原蛋白、水解胶原蛋白、美容胶原蛋白、防脱发胶原蛋白，等等。
我不知道我应该服用哪种胶原蛋白，也不知道应该服用多少剂量，多久服用一次，过多久可以看到效果。
翻阅学术文献，我很快找到了一篇发表于《国际矫形外科杂志》（International Orthopaedics）上的荟萃分析。该研究的作者找到了114篇与口服胶原蛋白补充剂和骨关节炎相关的论文，筛选得到仅5项包含随机安慰剂对照试验的研究。他们在计算了试验结果的加权平均值后，给出结论：胶原蛋白可有效改善骨关节炎的症状。
不过，文章读到一半，身为统计学者、发表过关于荟萃分析研究的我开始了怀疑——正如我在给刊载此文的杂志社写的一封信中所指出的，“这篇论文问题很多”。
第一个问题在于试验结果经不起推敲。该荟萃分析总结的5项研究里，有一篇论文报道了胶原蛋白补充剂的巨大益处，两篇报道了相对小得多的益处，还有两篇发现补剂根本没用。由于各种原因，试验可能产生不同的结果，但我发现没有合理的原因可用来解释胶原蛋白补剂试验的结果差异。
例如，更大剂量或更长治疗期的试验通常会带来更显著的疗效，但补剂试验出现了相反情况——仅持续10~13周的试验竟然比持续24~48周的试验显示出更大益处；试验A每天服用10~40克胶原蛋白，试验B的患者每天只服用2~10克，然而后者的疗效却更为显著。
我在前文提到的困惑又冒了出来：如果我购买了胶原蛋白补充剂，服用多大剂量合适？我的症状多久会得到缓解？我仍然不知道，我觉得没人知道。
如果剂量和疗程不能解释结果的差异，那什么可以？似乎患者数量成了唯一的重要因素。
一篇文章报道了两项非常小规模的试验：两项试验都只有18~19名患者服用胶原蛋白，不过他们看起来获益良多。而在另一项相对大规模的试验里，54~111名患者服用了胶原蛋白，其症状却只改善了不到5分（百分制）——如此之小的改变让大多数患者表示自己好像“和原来差不多”。
参与者数量更多、规模更大的研究往往可得到更精准而真实的结论。而在这里，更小的试验显示了更大的好处，为什么呢？
我查看了那篇报道了最显著效果的论文，随即在标题页看到了一个严重的问题——5位作者里有4人受雇于日本新田明胶（Nitta Gelatin）公司——宣传称“一家值得信赖的明胶和胶原蛋白生产商，其产品被用于食品、膳食补充剂和药品市场”。
像这样的“利益相关者参与论文创作”的故事并非个例。我通过调查了解到，荟萃分析里的5篇文章，要么由某家胶原蛋白公司资助，要么就是其作者与胶原蛋白企业之间存在利益关系（以员工或是顾问的身份）。
行业资助的研究未必存在偏见，但的确可能由于各种原因而给出更偏向赞助商产品的结论。所谓的“报告偏见”指的是，得到正面结果的研究相比得到负面结果的，更有机会被期刊发表的现象。在关于胶原蛋白和关节炎的研究上，企业可以选择赞助一系列小型试验，而非一项大型调查，并且只发表那些似乎显示出益处的结果。
近年来，美国和其他一些国家已采取措施以减少临床试验的报告偏见，其中最重要的一个举措是预注册制度：计划开展临床试验的作者必须提前公开说明试验的设计方式，以及他们计划报告的结果。美国食品药物管理局（FDA）、美国国立卫生研究院（NIH）、世界卫生组织（WHO）、欧盟（EU）和国际医学期刊编辑委员会（ICMJE）等众多组织都要求进行预注册。
然而，胶原蛋白作为一种受最低限度监管的补充剂，面对适用于药物的一系列预注册要求，刚好成了“漏网之鱼”。前文提到的五项胶原蛋白试验中的两项是在墨西哥和厄瓜多尔进行的，而那里没有负责试验预注册的登记处；只有一项研究完成了预注册，其结论是胶原蛋白可能有好处，但我发现这个结果难以令人信服。
诚然，在为期6个月的试验过程中，服用胶原蛋白的参与者似乎收获了显著疗效——但服用了安慰剂的对照组成员看起来也获益了。事实上，安慰剂组和胶原蛋白组的症状改善差异几乎不明显。另一项胶原蛋白试验也出现了治疗组和对照组成员都获得显著改善的情况。
我无法接受这样的故事，因为骨关节炎通常是不会自行好转的。
退一万步讲，即便试验结果令人信服，只要我们将胶原蛋白归类为药物而非普通的补充剂，一项只有54名试验组成员的试验不足以获得批准。如此小规模的试验应当作为2a期试验（也可以说是试点或概念验证试验）。后续还要进行2b期试验以估计最佳剂量，然后开展3期试验以在更大的患者群体中测试药物。3期试验通常会招募数百或数千名参与者。如果研究人员知道药物的影响不够显著（正如胶原蛋白补充剂这个例子），参与人数应当更多。
上述种种让我想起了一个困扰自己很久的问题：
为什么我们对胶原蛋白的研究似乎停留在初级阶段？
如果胶原蛋白公司的高管真的相信他们正在销售一种可以缓解膝关节炎症状的产品，能给全世界6亿多饱受其苦的患者带来福音，为什么他们不赞助一项独立的、完成预注册的、有大量患者参与的大型试验，然后把试验结果发表在顶级医学刊物上？
如果这些高管真的认为获得积极临床结果的可能性很大，那么他们肯定知道，资助临床试验相比于在广告或营销上花费重金能换来大得多的回报——随着严格的大规模临床试验支持使用胶原蛋白治疗骨关节炎，胶原蛋白市场将急剧扩大，医生们会推荐它，患者们会感谢它，生产销售它的企业会得到丰厚利润，赞助试验的高管们因此名利双收。
而没有大型试验这一事实证明，企业的高管们对胶原蛋白产品完全没有信心，他们并不确定这些补充剂是否有效。如果销售产品的人都不相信产品，患者为什么要购买这些产品？
-本文作者保罗·冯·希普尔（Paul T. von Hippel）是得克萨斯大学奥斯汀分校林登·贝恩斯·约翰逊（LBJ）公共政策学院健康与社会政策中心的统计学家、教授-
资料来源：
Research ingcollagen to help his achy knees, a statistician explores the painfully weakevidenceEND
,
