氨基酸脱氨的产物通常进入三羧酸循环氧化分解,称为碳架氧化。20种氨基酸分别通过5种物质进入三羧酸循环:乙酰辅酶A、α-酮戊二酸、琥珀酰辅酶A、延胡索酸和草酰乙酸。
氨基酸进入三羧酸循环的途径
草酰乙酸途径最简单,只有天冬氨酸和天冬酰胺,通过脱酰胺和转氨反应即可完成。延胡索酸途径也只有两个氨基酸,苯丙氨酸和酪氨酸。不过这只是它们的一部分,另一部分是通过乙酰辅酶A途径进入的。
α-酮戊二酸途径有5个氨基酸,除了谷氨酸和谷氨酰胺外还有脯氨酸、精氨酸和组氨酸。这三个氨基酸有个共同的特点:都不按照正常的先转氨再处理碳架的模式进行,而是转变成谷氨酸以后才去处理α-氨基。
脯氨酸的氨基是亚氨基,处于环状结构中,所以不能被转氨酶催化。它被脯氨酸脱氢酶(PRODH)催化,形成5-羧基二氢吡咯(Δ1-pyrroline-5-carboxylate,P5C),P5C与谷氨酸-γ-半醛是互变异构,后者被醛脱氢酶(P5CDH,编码基因为ALDH4A1)氧化成谷氨酸。
脯氨酸和精氨酸代谢,引自themedicalbiochemistrypage
精氨酸的降解要借助于尿素循环,由精氨酸酶水解生成鸟氨酸。鸟氨酸过量时,会被转氨酶(OAT)催化转走侧链氨基,生成谷氨酸-γ-半醛,然后被P5CDH氧化。
组氨酸被组氨酸氨基裂解酶(histidine ammonia-lyase,HAL)催化,脱去氨基形成尿刊酸。HAL也叫组氨酸酶(histidase)。尿刊酸水合、开环生成N-甲亚氨基谷氨酸,然后把甲亚氨基转给四氢叶酸,就转化成谷氨酸了。催化这一步的酶是谷氨酸甲亚氨基转移酶(glutamate formiminotransferase,也叫formimidoyltransferase cyclodeaminase,FTCD)。甲亚氨基四氢叶酸用于碱基合成,这是组氨酸的一个重要作用。
组氨酸代谢,引自themedicalbiochemistrypage
通过琥珀酰辅酶A进入的有苏氨酸、甲硫氨酸、缬氨酸和异亮氨酸,也就是我们在《脂肪酸的转运与氧化分解》一文中提到的VOMIT途径,其中O是指奇数碳脂肪酸。
苏氨酸的分解途径有三条,VOMIT途径是最主要的一条。首先是在苏氨酸脱水酶催化下脱水脱氨,产生α-酮丁酸,然后脱氢脱羧,生成丙酰辅酶A,进入丙酸代谢,经羧化、消旋、变位生成琥珀酰辅酶A。
苏氨酸脱水降解途径,引自MetaCyc
此途径的脱水脱氨属于非氧化脱氨,我们在《氨基酸的脱氨与氨基酸氧化酶》一文中提到过。此酶在狗和啮齿动物中可以催化丝氨酸脱氨,所以也称为丝氨酸/苏氨酸脱水酶(serine/threonine dehydratase),但在人体中没有观察到其催化丝氨酸的活性。
甲硫氨酸的主要作用是作为甲基供体,这也是其代谢的开端。甲硫氨酸先被ATP活化,生成S-腺苷甲硫氨酸(SAM)。催化的酶是甲硫氨酸腺苷基转移酶(MAT)。这个反应的特点是ATP上的磷酸都被放出,所以最后转移到蛋氨酸上的是腺苷而不是AMP。
SAM的合成,引自themedicalbiochemistrypage
SAM是通用甲基供体,为多种物质的合成反应提供甲基,如肾上腺素、胆碱合成、组蛋白甲基化等。SAM转甲基后水解,生成高半胱氨酸,也称为同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)。Hcy先与丝氨酸合成胱硫醚,然后在硫的另一侧断裂,就把硫转给了丝氨酸,生成半胱氨酸和α-酮丁酸。之后的反应与苏氨酸代谢相同。
甲硫氨酸代谢途径,引自themedicalbiochemistrypage
这个途径同时也是半胱氨酸的合成途径,所以半胱氨酸是非必需氨基酸。此外,Hcy还可以得到甲基,再生为甲硫氨酸。这样就构成一个循环,即甲硫氨酸循环。其意义在于,这是将甲基四氢叶酸中的甲基转移到其它甲基受体的唯一途径。此途径受阻会导致叶酸不能正常循环,需要叶酸的碱基合成过程被抑制,造成巨幼红细胞贫血等症状。详见《叶酸、钴胺素(维生素B12)与一碳单位代谢》一文。
以前认为从Hcy再生Met只有甲硫氨酸合成酶(MS),但后来发现还有另外两种酶:甜菜碱-同型半胱氨酸S-甲基转移酶(BHMT)和BHMT2。后者因为序列与BHMT相似而得名,但后来发现它使用S-甲基甲硫氨酸作为甲基供体,而不是甜菜碱(J Biol Chem. 2008 Apr 4;283(14):8939-45.)。正常情况下,甲硫氨酸的再生仍以MS为主。
缬氨酸和异亮氨酸的代谢属于正常程序:先转氨生成α-酮酸,再脱氢脱羧生成脂酰辅酶A,然后再将其降解。
异亮氨酸脱氢脱羧后,经过类似β-氧化的过程生成乙酰辅酶A和丙酰辅酶A,后者生成琥珀酰辅酶A。缬氨酸生成的是异丁酰辅酶A,脱氢、水化后再水解,生成3-羟基异丁酸,氧化为甲基丙二酰辅酶A,再变位生成琥珀酰辅酶A。
支链氨基酸代谢,引自themedicalbiochemistrypage
其实同属于支链氨基酸的亮氨酸也是如此,它们需要的转氨酶都是支链氨基酸转氨酶(BCAT),脱氢脱羧都是用支链α-酮酸脱氢酶(BCKD)。只不过亮氨酸最后生成的是乙酰辅酶A和乙酰乙酸,被划分到另一条途径而已。
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