本周新闻速读糖尿病在研新药3期临床全面成功，我来为大家科普一下关于哪些科学家遭到质疑?以下内容希望对你有帮助!
哪些科学家遭到质疑
本周新闻速读
糖尿病在研新药3期临床全面成功
户外环境温度可能影响妊娠糖尿病？
2型糖尿病的早期症状及并发症
激活一个酶，预防糖尿病肾病
每周减一斤！新型减肥药公布临床结果
美食品药监局：强生公司糖尿病新药卡格列净存截肢风险
Google最新成果：利用神经网络让糖尿病人们摆脱失明“诅咒”
新研究为改进糖尿病药物铺平道路
Nature：重磅！中国科学家解析出一种B类G蛋白偶联受体全长结构，有助开发出新的2型糖尿病药物
星期一5月15号
糖尿病在研新药3期临床全面成功
今天，药明康德合作伙伴LexiconPharmaceuticals公布了3期inTandem1研究中的积极数据。之前，该公司宣布两种剂量的sotagliflozin均达到了inTandem1研究的主要终点，数据显示在优化胰岛素背景下，1型糖尿病患者24周时A1C有统计学上的显着降低。此次，新的重要发现包括sotagliflozin对1型糖尿病患者体重的效益，以及针对1型糖尿病高血压患者的收缩压（SBP）改善。此外，Lexicon公司宣布研究达到了重要次要终点，包括净效益、推注胰岛素使用、空腹血浆葡萄糖和患者报告的结果。
通过使用Lexicon独特的基因学方法，研究人员开发sotagliflozin为同类首个（first-in-class）口服型双重抑制剂，靶向负责葡萄糖调节的钠-葡萄糖协同转运蛋白1型和2型（SGLT1和SGLT2）。SGLT1负责胃肠道中葡萄糖吸收，而SGLT2负责肾脏里的葡萄糖再吸收。在2期研究中，sotagliflozin已被显示有效改善1型糖尿病患者的血糖控制，同时减少对进餐时间胰岛素的需求。
名为“inTandem1”的3期研究是在美国和加拿大进行的涉及793例患者的双盲、安慰剂对照，多中心研究，他们使用胰岛素泵或每日多次注射治疗1型糖尿病，进入临床试验时其A1C水平介于7.0%和11.0%之间。与安慰剂相比较，这个三臂研究评估了两个剂量sotagliflozin（200mg和400mg）每天在首餐前服用。在随机化之前，在六周内所有患者进行了胰岛素优化，目的是通过单独使用胰岛素来改善血糖控制。完成此优化期后，患者保持优化的胰岛素，并随机分为两种剂量的sotagliflozin或安慰剂之一，并测量其基线以及优化后的A1C值。六个星期优化期后，随机化时所有三个剂量组的平均基线A1C水平为7.6%。研究的主要终点是在24周治疗后A1C相对比基线的变化。在一个关键的次要终点中，服用sotagliflozin的患者在经治疗24周后，200mg剂量组患者的体重基线平均减少值为1.6公斤，400mg剂量组为减少2.7公斤，而安慰剂组患者的平均体重增加了0.8公斤（p<0.001）。第52周时也观察到sotagliflozin治疗对体重的持续影响。
此外，相对于基线收缩压130mmHg（高血压症状），部分使用200mg和400mg剂量sotagliflozin治疗的1型糖尿病患者亚组中，收缩压在第12周时分别降低了9.9mmHg和11.0mmHg，安慰剂组减少为4.4mmHg（200mg剂量，p=0.017；400mg剂量，p=0.003）。
值得注意的是，每个次要终点的结果优于安慰剂，而对于所有六个次要终点，400mg剂量的结果具有统计学意义（对于200mg剂量，前两个次要终点的结果也具有统计学意义）。
“Sotagliflozin能够改善A1C及其他健康指标（如体重和血压）的能力对于解决1型糖尿病领域的重要需求具有希望，而今天宣布的另外一些inTandem1结果突显了sotagliflozin在治疗1型糖尿病中的差异化优势，”Lexicon公司的总裁兼首席执行官LonnelCoats先生说道：“在接下来的几个星期内，我们期待inTandem3的结果，观察其”净效益“主要功效终点——A1C测量小于7%的患者比例，没有严重低血糖或DKA事件。我们在inTandem1和inTandem2同一端点上看到了有利结果，并且对在inTandem3中再次重复这些数据保持信心。“
户外环境温度可能影响妊娠糖尿病？
根据CMAJ（加拿大医学会杂志）发表的一项研究，室外空气温度与妊娠糖尿病的风险直接相关，每10℃的温度升高，糖尿病风险相对增加6％至9％。
首席作者GillianBooth博士，St.Michael's和临床评价研究所研究员GillianBooth博士写道：“我们观察到，加拿大一个城市地区的近40万名妇女中，室外温度与妊娠糖尿病风险之间存在直接关系。“在这个狭窄的地理区域，季节温度波动较大，妊娠糖尿病的绝对差异在最热和最冷的室外空气温度之间超过3％。”
这项调查显示，在过去12年（2002年至2014年）的大多伦多地区，396828名妇女中有555911人次出生。母亲在分娩时的平均年龄为31岁，几乎一半的分娩是在加拿大境外。在妊娠糖尿病筛查前30天内，暴露于极冷平均气温（-10°C或更冷）的妇女中，妊娠糖尿病患病率为4.6％，暴露于平均气温较热的环境中的患者妊娠糖尿病患病率增加至7.7％（24℃以上）。
布斯博士表示，这一发现似乎是违反直觉的，但可以通过新兴科学来解释人类如何制造不同种类的脂肪。
Booth博士说：“许多人会认为，在温暖的气候下，妇女在外面，更活跃，这将有助于限制孕妇体重增加，不易使其患上妊娠期糖尿病。“然而，它符合我们从新研究中预期的模式，表明冷接触可以通过开启一种称为棕色脂肪组织的保护型脂肪来提高对胰岛素的敏感性。”
St.Michael's和ICES研究员JoelRay博士说：“通过进一步限制我们对同一个女人怀孕的分析，我们控制了一系列因素。”“这样做使我们能够消除种族，收入，活动和两种不同女性之间的饮食习惯等因素。”
作者说：“虽然我们研究了一个单一的地理区域，但我们的研究结果可能会推广到北美和全球其他地区。
作者认为，如果温度与妊娠糖尿病风险之间的关联是正确的，那么随着全球气温的不断增加，全球妊娠糖尿病病例数量可能会增加。
“尽管这种规模的温度变化可能导致妊娠糖尿病风险的相对较小的增加，但在加拿大和其他地方受影响的妇女绝对数量可能很大，”他们得出结论。
作者指出，研究限制包括缺乏研究中大多数妇女身体质量指数的数据，也没有关于研究期间体重增加，身体活动或饮食的信息。
星期二5月16号
2型糖尿病的早期症状及并发症
2型糖尿病是最常见的糖尿病，虽然在中年人和老年人中更为常见，但事实上任何年龄段都有2型糖尿病的风险，那么2型糖尿病的早期症状和体征是什么？2型糖尿病血糖水平很高。据美国疾病控制和预防中心(CDC)的数据显示，2型糖尿病影响着2910万美国人，占据了所有糖尿病病例的95%。
在本文中，我们将一起探索2型糖尿病的早期症状和体征，以及相关的风险因素和潜在的并发症的情况。
2型糖尿病的早期症状
2型糖尿病的产生是由于身体无法分泌正常剂量的胰岛素，或者身体无法使用所分泌的胰岛素。有很多糖尿病患者在确诊的数年前都没有任何症状。但是也有些显性症状是提前的预警。2型糖尿病的早期症状是值得引起注意的，越早发现和治疗2型糖尿病，越能更快更好的进行控制。那么2型糖尿病的早期预警有哪些呢？
2型糖尿病的早期信号是身体的某些部位的皮肤颜色加深，比如：颈部，肘部，膝盖，指关节；除此之外，一些经典的糖尿病的早期症状还包括：频繁的膀胱、肾脏或皮肤感染，伤口愈合时间长，疲劳，极度饥饿，口渴，尿频和视力模糊。经过多年的微妙变化，症状也会慢慢改变。
常见的2型糖尿病症状包括以下几点：
尿频，口渴：当血液中多余的葡萄糖流向身体的组织中时，就会出现过度口渴和尿频的症状；
饥饿；身体中没有足够的胰岛素把葡萄糖运送到身体细胞中，这意味着肌肉和器官会缺乏能量，饥饿频频。
体重减轻：胰岛素不足迫使身体开始燃烧脂肪和肌肉的能量，这就会导致体重减轻；
疲劳：细胞得不到足够的葡萄糖，身体就会变得很累。疲劳是糖尿病最可怕的症状之一，因为它会干扰日常生活。
视力模糊：如果血糖太高，流体会引起眼睛引起肿胀，视力模糊通常是暂时的，但是也确实具有一定的影响；
感染和溃疡：2型糖尿病会减缓感染和溃疡愈合的过程，因为血液循环差，因此伤口愈合的速度非常慢。
2型糖尿病也会影响孩子，儿童2型糖尿病的症状包括：虽然食欲和饥饿感增加，体重却不断减少，极度口渴和口干，尿频和尿路感染，疲劳和视力模糊，伤口愈合缓慢，手和脚麻木或刺痛以及皮肤瘙痒，如果父母注意到孩子出现这些2型糖尿病症状应该引起重视，即使就诊。
大部分2型糖尿病患者均为老年人，在美国，至少有25.9%的老年人(65岁以上)是糖尿病患者，他们可能有一些或者所有的2型糖尿病典型症状。比如说，类似流感的疲劳，包括感觉昏昏欲睡，长期疲软，尿路感染，由于神经损伤和循环问题，他们会感到手、胳膊、腿和脚麻木刺痛，牙齿的问题，包括口腔感染和牙龈发炎。
2型糖尿病并发症
如果不妥善处理，糖尿病可能导致一系列并发症。其中一些非常严重，需要紧急医疗救助。紧急的并发症包括，如果血糖跌破70mg/dl，被称为低血糖。家用血糖测试可以检查低血糖。低血糖症的早期识别是至关重要的，这是2型糖尿病最致命的并发症之一，非常低的血糖水平可能导致癫痫发作，低血糖的症状包括：混乱，头晕，模糊的感觉，心悸，心跳加速，情绪变化，意识丧失，出汗等。如果是轻度低血糖可以进行自我治疗，吃一些约含15克(g)的葡萄糖的零食会有所帮助，比如：几块硬糖，一杯橙汁，一茶匙的蜂蜜等。
之后，再进行血糖检测，如果低血糖水平超过一个小时，要马上去急诊室，此外，频繁和严重的低血糖发作应该去医院就诊。
除了紧急并发症之外，2型糖尿病还存在很多长期并发症，如果血糖控制不当就会产生。虽然长期并发症是缓慢发展的，但是他们也可以成为危及生命的因素，一些可能的糖尿病并发症包括：心脏和血管的疾病，高血压，神经损伤(神经病变)，脚损坏，眼损伤和失明，肾脏疾病，听力问题和皮肤问题。
前驱糖尿病和糖尿病的预防
前驱糖尿病是血糖水平略高于正常水平，是2型糖尿病的一个危险因素。在2016年，一份发表在《美国家庭医学》的报道显示，在对45岁以上的美国人调查时发现，33.6%的人群有前驱糖尿病。美国疾病控制和预防中心的数据表示，至少有8600万美国成年人有前驱糖尿病。其中大部分都愿意和他们的医生谈谈糖尿病预防。2016年，一项芝加哥西北大学芬伯格医学院的研究指出，成年人如何看待前驱糖尿病的风险问题。多项关于前驱糖尿病的研究目的旨在，让成年人更好地了解前驱糖尿病的风险，从根本上预防糖尿病的发生。
诊断和治疗
一旦开始出现以上任何症状，就应该及时看医生，医生可以通过血液测试，测量血糖水平来诊断2型糖尿病。一旦确定是2型糖尿病，就要马上开始治疗，治疗的目标是降低高血糖水平，防止并发症。其实，有很多因素可以帮助维持正常血糖水平，比如：健康的饮食，体育活动，其他生活方式的改变，药物控制以及胰岛素注射。
前景
虽然2型糖尿病是不能治愈的，但是通过管理和控制，大多数糖尿病患者都能够过上健康的生活。饮食得当和运动量足够的2型糖尿病患者如果体重正常，可能不需要药物治疗。这是因为，在理想体重内，一个人的健康的饮食选择可以调节胰岛素，控制血糖水平。
星期三5月17号
激活一个酶，预防糖尿病肾病
终末期肾病指各种慢性肾脏疾病的终末阶段,与尿毒症的概念类似，但诊断标准有差异。一般认为，当小球滤过率降至15ml/分钟以下时即可诊断终末期肾病。也就是说，当慢性肾脏病到了5期时就进入了终末期肾脏病阶段。终末期肾脏病的早期可无明显不适，但随着肾功能的进行性下降，毒素在体内进一步蓄积，可引起尿毒症的各种症状，如恶心、呕吐、胃纳差、皮肤瘙痒、口氨臭味、水肿等，并可出现贫血等一系列并发症。糖尿病肾病是终末期肾病的主要原因,目前控制和治疗糖尿病肾病特异性药物效果非常有限。最新研究通过蛋白质学技术，对某些极端长期（超过50年）糖尿病，但没有发生糖尿病肾病患者进行研究，寻找这些患者体内的保护性蛋白。研究发现，这些对糖尿病肾病耐受的糖尿病患者体内糖酵解、山梨糖醇、丙酮醛和线粒体通路等相关代谢通路活性增强。其中丙酮酸激酶M2（PKM2）表达和活性上调非常明显。
随后进行的机制研究发现，高血糖和糖尿病能减少小鼠肾小球和培养的足细胞PKM2四聚体形成，通过亚磺酰化抑制活性。敲除PKM2基因小鼠小鼠足细胞内有毒葡萄糖代谢产物更高，更容易发生线粒体功能障碍和细胞凋亡。选择性敲除足细胞PKM2基因小鼠发生糖尿病很容易发展成严重的蛋白尿和肾小球病变。用PKM2小分子激动剂TEPP-46能逆转高血糖诱导高度有毒葡萄糖代谢产物和线粒体功能障碍，TEPP-46也能通过增加糖酵解和PGC-1αmRNA保护足细胞高糖损伤。
TEPP-46治疗也能逆转DBA2和Nos3敲除小鼠糖尿病的代谢异常、线粒体功能障碍和肾脏病理改变。总之，激活PKM2能预防糖尿病患者发生肾病，这种作用是通过提高葡萄糖代谢通量，抑制葡萄糖毒性代谢产物产生，重建线粒体功能。
高血糖是糖尿病肾病发病机制至关重要的因素。高葡萄糖水平导致葡萄糖代谢途径异常引起线粒体功能障碍，随后产生大量活性氧。这可能会导致糖尿病患者经常发生的微血管病变。细胞内葡萄糖升高导致有毒葡萄糖代谢产物积累，这些产物包括山梨糖醇、甲基乙二醛和甘油二酯等是造成糖尿病肾病的重要因素。此外，高葡萄糖导致的线粒体功能障碍和活性氧增加可引起持久性表观遗传学改变。
高血糖及其有毒代谢产物可导致肾小球异常，这是糖尿病肾病的重要表现之一。足细胞是肾小球滤过屏障的重要组成部分，慢性高血糖引起的足细胞病变或死亡是最早的肾小球形态变化特征，是糖尿病肾病的关键病理过程。虽然过去对导致糖尿病肾病的致病因素研究比较多，但是针对这些危害因素的一些药物研究都没有取得成功。
最近关于糖尿病血管并发症发病机理的研究逐渐从损伤因素转向寻找内源性保护因子，这些保护性因素的识别主要依靠临床研究数据。最重要的就是对1000名50多年病史的1型糖尿病患者的一项研究，结果发现其中只有12%的病人最终发展成肾病。这种病变和血糖控制没有相关性，提示患者体内存在内源性保护因素。根据这个研究线索，对长期糖尿病肾病和无肾病患者进行蛋白质组学研究，发现PKM2活性是两类患者存在巨大差异，作者提出激活该蛋白，提高糖酵解通量可能保护肾小球高血糖毒性作用，本研究就是基于该假说开展的一系列研究。
每周减一斤！新型减肥药公布临床结果
美国生物科技公司Zafgen公布了针对2型糖尿病和肥胖症新药物的一期临床结果
糖尿病和肥胖症无疑是影响现代社会的主要健康杀手之一。传统减肥药主要通过控制食欲或者减少胃肠道对于饮食中脂肪的吸收来达到控制体重的目的。而Zafgen公司的研发管线针对的是一个全新靶点MetAP2。
MetAP2全名是甲硫氨酸氨基肽酶2，这个酶在人体内脂肪的生产和贮存过程中发挥重要作用。通过抑制MetAP2酶活性，能够减少人体脂肪的生产并增加消耗。此外，还能够减轻饥饿感，减少因脂肪过多而造成的炎症反应。
ZGN-1061是Zafgen公司研发的第二代MetAP2抑制剂，它可以有效地平衡体内脂肪生产和消耗，同时没有第一代抑制剂增强凝血功能的副作用。此次进行的一期临床试验分为对39位健康受试者进行的单次爬坡试验和对29位患者进行的多次爬坡试验。
在多次爬坡试验中，29位肥胖症患者被随机分配接受安慰剂或不同剂量（0.2mg、0.6mg、1.8mg）的ZGN-1061治疗，每两周注射一次，这些患者的平均BMI指数（BodyMassIndex，体脂数）高达33。三个药物组的患者在4周后平均体重下降4.6、2.2、3.8磅，对照组仅下降了0.5磅。
药物组的患者的一些其它指标也出现了改善，包括腰围、进食量、低密度胆固醇和脂蛋白含量。在两部分试验中，所有的参与者中都没有出现严重的副作用，没有形成血栓的迹象，也没有观察到凝血因子活性的上升。
ZGN-1061与Zafgen公司上一款主推减肥药beloranib同为烟曲霉素类似物。然而在2016年，已经进入三期临床试验的beloranib致多名患者血栓，并有两人死亡，试验遂被终止。
Zafgen首席执行官ThomasHughes博士表示：“ZGN-1061临床一期试验的完成标志着ZGN-1061的开发过程迈出了重要的一步，这个药物在良好的安全性的基础上，能够有效控制血糖和体重。”
在今年4月底发布于美国证监会（SEC）的Zafgen公司报告中称，多位凝血领域专家参与了新研究的讨论，关于两种药物为何会产生不同效果，该公司已发现清晰、可信的原因，这也增强了他们对ZGN-1061项目、乃至MetAP2抑制剂平台的信心。
具体而言，该公司研究人员发现beloranib可以减缓保护血管的内皮细胞增殖，并调控这些细胞表面的促凝血/抗凝血因子。ZGN-1061之所以没有形成血栓的副作用，部分原因在于它在血液中的消除速度较快。
Zafgen公司计划于今年下半年在澳大利亚、新西兰选取120名体重超标的2型糖尿病患者，展开二期临床试验。研究人员希望ZGN-1061的后续临床试验顺利开展，早日为糖尿病和肥胖症患者带来新药。
星期四5月18号
美食品药监局：强生公司糖尿病新药卡格列净存截肢风险
据英国路透社5月17日报道，美国食品和药物管理局16日称，已要求强生公司(Johnson&Johnson)在其生产的一款治疗糖尿病得药物卡格列净(Invokana)上明确标注患者使用后存在腿脚被截肢的风险。
美国食品和药物管理局发布公告称，两项临床试验的最终结果显示，用卡格列净治疗的2型糖尿病患者腿部和脚部截肢的概率是使用安慰剂治疗方法的两倍。
据报道，一项临床试验的结果显示，在一年内，用卡格列净治疗的患者截肢风险相当于1000例患者中有5.9例，而安慰剂组患者的截肢风险则相当于1000名患者中有2.8例。
第二次试验显示，接受卡格列净治疗的每1000名患者中有7.5例，而安慰剂组中每1000例患者中有4.2例。
报道称，卡格列净属于相对较新类型的称为SGLT-2抑制剂的2型糖尿病药物，有助于通过尿液去除多余的血糖。目前，强生公司已被要求将最坏的风险通过加粗框来警告患者。
Google最新成果：利用神经网络让糖尿病人们摆脱失明“诅咒”
根据维基百科，截至2014年，全球共有超过4.2亿人患有糖尿病，这个数字在近年来有所减少，但形势仍不容乐观。而作为糖尿病的并发症之一，糖尿病性视网膜病变(DiabeticRetinopathy)正在侵蚀着长期糖尿病患者。医学人士发现，对于一般患者，患病10以上会开始出现病变，导致失明。听起来10年后很远，但情况其实比想象的更紧急，因为对于那些血糖控制差，或者是胰岛素依赖型糖尿病的患者来说，他们完全有可能更早出现眼底病变，失明的风险比其他人甚至是糖尿病患者都更高。
问题在南亚国家尤为严重。截至2015年，印度有超过7000万名糖尿病患者，而由于生活习惯、遗传因素、缺少医生和足够的医疗资源等社会原因，接下来20年的情况很令人担忧，到2040年南亚国家糖尿病患数字将会增长到1.4亿。但摆在印度公共卫生部门面前的直接问题更加棘手：根据官方统计，由于全国存在一个大约12万名眼科医师的缺口，糖尿病和糖尿病性视网膜病变患者无医可投，大约45%的患者在被确诊之前已经失去了部分或全部的视力……
莉莉·彭(LilyPeng)是Google旗下科研机构GoogleResearch的一名研究员。在Google年度开发者大会I/O17即将召开前夜，她向我们介绍了一个激动人心的科研项目：用机器学习技术来提早发现糖尿病性视网膜病变，进行及时甚至是预防性治疗，从而让那些可能将在3年、5年甚至10年后失去视力的人们，获得一个宝贵的提前治疗机会。
“我们的任务：使用深度学习技术训练一个算法，能够从病人的视网膜眼底照片中自动诊断出潜在的病变情况。”她介绍道。任务逻辑听起来很简单，但实际上并非如此，因为训练这个算法的过程才是关键。为了提供高质量的训练素材，科研人员找来了54名美国食药监局(FDA)资质认证的眼科医师和专业人士，从2015年5月到12月期间对总共128,175张视网膜眼底照片素材进行标记和评级，最终标记出超过88万个确诊症状。
接下来，神经网络技术就该派上用场了。莉莉·彭的团队搭建了一个26层的深度卷积神经网络(ConvolutionalNeuralNetwork)，然后用标记好的素材进行训练。
这种神经网络结构较为特殊，它的特性是对于二维结构的数据——也就是图片——有着较好的性能，因此经常被用于对大量图片进行学习。
2016年1月和2月，GoogleResearch分别找来两个不同的眼科专业的视网膜眼底照片库，让算法和眼科医师一较高下。这次尝试的结果是显著的：算法在发现症状的敏感度(98.8)和判断症状的准确性(99.3)上，都比人的得分要高（在统计学上这个得分叫做F-score，眼科医生的分数是0.91，而算法拿到了0.95）。
同年，这份研究报告发布在了美国医学会的专业期刊JAMA上，获得了医学界的大量好评。哈佛医学院的安德鲁·比姆和艾萨克·柯汉表示，“这一研究展示了医学新世界的样子。”
将计算机科学和医学进行结合，竟然达成了意想不到的效果。
当然，这已经不是计算机科学第一次跟医学产生有价值的交集，甚至医学界已经对“机器学习”这一术语感到并不陌生。事实上在过去的几十年间，医学科研人员一直在采用机器学习这种更为先进的技术来尝试攻克只有大计算量才可以解决的医学难题。但随着近几年来计算性能的飞跃式突破，机器学习的子集“深度学习”技术开始流行——毫无疑问，后者将成为医学科研工作者手中的最新利器。
身兼生物医学、医学双料博士的莉莉·彭，还对深度学习颇有了解，这种跨学科的才能让她格外瞩目，但她又怎样看待医学和计算机之间的关系？“其实不是所有的医学难题都要机器学习来解决，比如洗手这件事……我更重要的任务是帮助我的团队找到那些机器学习可解的难题，帮助他们理解我们的训练数据。”
她认为，机器学习是医学的一个很好的辅助工具——用来辅助医生做出诊断，而不是决定诊断。也正因此，GoogleResearch团队对该技术的推进仍然比较谨慎，莉莉·彭一再明确，这项研究只是为了证明通过机器学习的路径来解决问题，成效是显著且可预期的。然而这个计算机诊断的过程，还没有达到绝对科学可靠的程度。说到底，她们只是知道计算机能做出准确的诊断，并不完全明白它为什么能做出准确的诊断。
其实问题又回到了深度学习技术的一个核心辩题：无论识别图像、听懂语音，神经网络技术总能输出一些很不错的结果，但还是没人解释的清，它到底是怎样做到的。一些深度学习专家曾对我说，神经网络的节点和层级，模拟的是人脑神经元(neuron)之间互相连接以及层级式(hierarchy)的思考模式，但另一些脑科学家却向我指出，就连他们都没完全搞清楚人脑到底怎样思考。因此你可以说，现在的计算机神经网络结构与其说在模拟人脑，其实更像是依葫芦画瓢。
似乎这个问题可以争论下去无休无止，但争论可能更多发生在学界内部。好在，Google已经可以确认用这种技术来诊断糖尿病性视网膜病变是有效的。接下来，GoogleResearch要和尼康等的眼科仪器/医疗服务机构进行合作推广这项技术。更进一步，她们希望能为这项技术取得FDA以及印度方面权威机构的认证，让全世界视力被糖尿病所威胁的人们能够尽早诊断、尽早治疗。
她们发现，其实诊断晚的这个情况，不仅在印度，在美国甚至全世界都是个问题，尽管原因不尽相同。
“在美国，很多情况是人们提交了自己的资料（注：眼底扫描）给医疗机构等待检查。但时间长了，人们搬家了、换电话了，当医疗机构诊断出病症时，病人却失联了，”莉莉·彭说，而机器学习检查的最大优势在于可以当场出结果。研究团队也在进行尝试，设立了网站让用户提交自己的眼底扫描照片进行分析——尽管这不是专业诊断，但仍足以提前5年甚至10年，拯救现在的普通人，未来的失明者。
前面提到，莉莉·彭的分享会发生在I/O17的前一天。在一整天的圆桌讨论议程中，我不止一次听到Google科研人员做出“我们的重心不是那些未来50甚至100年的新技术，但10年是一个很值得抓住的节点”或类似的表述。
的确，我们暂时无法解释神经网络到底是为什么这么厉害，但我们还是可以、应该用它来做一些很好的、在10年内可以帮到我们的事情。前沿科技其实都是如此，核心原理搞没搞清楚，并不妨碍我们去利用它改善生活。就好比我们的祖先不知道哪天突然发现了钻木或撞击石头可以取火，当时他们没能研究明白火到底是什么，但人类还是从茹毛饮血的时代向农耕文明迈出了那重要一步。
新研究为改进糖尿病药物铺平道路
2型糖尿病是一种多产的凶手，陡峭的上升。据世界卫生组织介绍，这一病情的发病率从1980年的1.08亿例增加到今天的4亿多人。这种复杂的疾病发生在身体微量调节葡萄糖（关键代谢物）被破坏时，引起血糖升高。随着时间的推移，这种情况可能会损害心脏，血管，眼睛，肾脏和神经。
在一项新的研究中，刘伟和他的生物设计研究所的同事们加入了由中国科学院上海药物研究所（SIMM）主编的吴毅博士领导的国际研究小组，探讨了葡萄糖调控的中心成分。他们的研究结果揭示了胰高血糖素受体的结构，这是糖尿病药物开发的非常有希望的靶标。
“这篇文章最大的亮点是我们现在有一个B类GPCR的全长结构，”刘说，指的是能够与信号分子结合并影响血糖调节的专门的细胞表面受体。
除ASU之外，SIMM的科学家还与中国的几个团体（上海科技大学，郑州大学和复旦大学），美国（南加州大学，斯克里普斯研究所和GPCR联盟），荷兰（Vrije）阿姆斯特丹大学）和丹麦（NovoNordisk）提供了与调节剂（NNC0640）和抗原结合抗体片段（mAb1）复合的全长人胰高血糖素受体（GCGR）的详细分子图谱。
该研究出现在“自然”杂志的高级在线版本中。
多功能组件
GPCR（用于G蛋白偶联受体）是装饰细胞表面的特殊受体。它们像电子邮件收件箱那样用于重要的信息，其以形成影响细胞行为和调节的结合分子或配体的形式到达外膜。
受体-配体结合改变受体的构象，并向细胞的内部发送信息，引导细胞功能。制药公司希望开发能够更准确和更有效地与细胞受体结合的新药物，包括能够阻止或减少葡萄糖过量产生的糖尿病药物。
在研究中检查的胰高血糖素受体（或“GCGR”）的详细结构使用X射线晶体学技术解决。这里，结晶的蛋白质被X射线撞击，其形成可以重新组装成样品的非常详细的图片的衍射图案。这种信息对于开发有效药物至关重要，其必须与其复杂的靶细胞受体具有很大的特异性结合。
特定配体与胰高血糖素受体的结合触发了禁食期间从肝脏释放葡萄糖，使得该受体成为维持体内正常葡萄糖水平的关键成分。
B类GPCRs对于许多生理过程至关重要，并且作为许多人类疾病如2型糖尿病，代谢综合征，骨质疏松症，偏头痛，抑郁和焦虑症的重要药物靶标。据团队领导和SIMM教授Dr.BeiliWu介绍，“GCGR结构以高分辨率提供了全长B类GPCR的清晰图像，并帮助我们了解不同领域在分子水平上如何调节受体功能。”
GCGR受体由三个关键组成部分组成：突出于细胞表面以上的胞外结构域（ECD），跨膜结构域（TCD），其锚定于细胞膜本身和称为茎的区域。
新研究的结果是重要的，因为受体的所有三个部分对于其与其靶分子适当结合的能力是必需的。“以前，我们已经解决了该GPCR的结构，但是我们截短了整个细胞外结构域配体结合的关键部分“，刘说。此外，尽管茎区域仅包含12个氨基酸，但对于GCGR受体的活化和去激活是至关重要的。
两种激素的故事
进行性糖尿病可能导致严重的健康并发症，包括心脏病，失明，肾衰竭和下肢截肢。目前是美国第七大死因。
血糖水平的适当调节依赖于两种主要的激素。当血糖升高到正常阈值以上时，胰岛素由胰岛细胞产生，用于保持血糖。
但如果血糖危险地降低，身体会发生更大的风险。事实上，低血糖可能是致命的，因为葡萄糖是最重要的脑代谢物，对生存至关重要。在低血糖条件下，胰腺α细胞产生称为胰高血糖素的另一种激素。胰高血糖素作为主要的反调节激素，反抗胰岛素的作用，并在禁食期间切换肝脏中的葡萄糖产生。胰高血糖素通过激活GCGR受体影响靶组织。
在2型糖尿病中，胰岛素产生受损，导致血糖升高。因此，补充胰岛素是大多数疾病患者的首选疗法。但是糖尿病也通过GCGR受体的调节作用影响胰高血糖素的产生，导致葡萄糖的过量产生。胰岛素缺乏和葡萄糖过剩的组合是II型糖尿病的典型症状，并呼吁采取多管齐下的方法来解决该疾病。
长期以来，人们早已提出使用能够与GCGR受体结合并将其切断的药物的想法，并且在大鼠中的实验表明该方法是可行的。然而，为了在人类中执行相同的程序，还需要更多的工作。现在，随着受体的完整结构，制药公司准备开发更有效的药物，专门针对葡萄糖生产，同时避免不良副作用。
更好的受体
在新研究中研究的胰高血糖素受体只是GPCR表面细胞受体超家族的一个成员。GPCR是真核生物中最大和最多样化的膜受体组（含有细胞核的细胞，包括人细胞）。可以通过GPCR检测到的信号包括光，肽，脂质，糖和蛋白质。
GPCR在人体中的功能广泛，在现代医学中的作用是巨大的。研究人员估计，所有上市药物的三分之一到一半之间是通过与GPCRs结合而起作用的，而整个人类基因组的约4%用于编码这些结构。
虽然GPCRs结合了令人眼花缭乱的多种信号分子，但它们共享一种在进化过程中保守的共同结构。动物，植物，真菌和原生动物都依靠GPCR从其环境中接收信息。GPCR的激活涉及感觉，生长，激素反应和无数其他重要功能。
该团队使用抗体来稳定受体ECD区域，将受体锁定在特定构象中，其中ECD，TMD和茎区域保持在特定取向。基于模型研究，通过X射线晶体学暴露的所得全长结构与受体形状的早期预测显著不同。
“现在，我们知道ECD如何与配体相互作用，所以可以有更多的定向开发药物，”Liu说。除了刘先生在GPCR领域的专业知识外，他和他的ASU同事也提供了样本准备，数据收集和分析。
目前，许多大型制药公司（包括提供本研究中使用的实验性结合化合物的NovoNordisk）正在积极推行基于精细GPCR结构的新型糖尿病治疗方法。
星期六5月20号
2型糖尿病病例在不断增加。当人体微妙的葡萄糖调节受到破坏而导致血糖水平上升（即高血糖症）时，这种复杂的疾病就会产生。随着时间的推移，这种疾病能够破坏心脏、血管、眼睛、肾脏和神经。
在一项新的研究中，中国科学院上海药物研究所研究员吴蓓丽（BeiliWu）教授领导的一个国际团队研究了葡萄糖调节中的一种至关重要的组分。他们的发现揭示了一种胰高血糖素受体的结构。这种胰高血糖素受体是糖尿病药物开发的一种高度有希望的靶标。相关研究结果于2017年5月17日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Structureofthefull-lengthglucagonclassBG-protein-coupledreceptor”。
美国亚利桑那州立大学分子科学学院生物设计研究所研究员WeiLiu说，“这篇论文的最大亮点是我们如今获得一种B类G蛋白偶联受体（GProtein-CoupledReceptors，GPCR）的全长结构。”Liu提到这种特殊的细胞表面受体能够结合信号分子，从而影响血糖调节。这种胰高血糖素受体属于B类GPCR。
吴教授团队与来自中国上海科技大学、郑州大学和复旦大学；美国南加州大学、亚利桑那州立大学、斯克里普斯研究所、GPCR联盟；荷兰阿姆斯特丹自由大学；丹麦诺和诺德公司的几个研究团队合作解析出这种全长人胰高血糖素受体与一种调节分子（NNC0640）和一种抗原结合抗体片段（mAb1）结合在一起时的详细分子结构图。
多功能组分
GPCR是附着在细胞表面上的特定受体。当结合分子或配体到达细胞表面上与GPCR结合时，GPCR就将它们携带的重要信息传递到细胞内，从而影响细胞行为和调节。
受体-配体结合改变这个受体的构象，并且给细胞的内部发送信息，从而指导细胞功能。制药公司希望开发出能够更加精准地和更加高效地结合细胞受体的新药物，包括将能够阻止或降低葡萄糖过量产生的糖尿病药物。
这项研究中分析的这种B类GPCR的详细分子结构是利用X射线晶体技术解析出的。在这种技术中，X射线照射蛋白晶体，形成一种衍射图案，然后将这种图案重新组装成蛋白晶体样品的非常详细的结构图。这种信息对开发有效的药物是至关重要的，这是因为这些药物必须高度特异性地结合这种复杂的靶细胞受体。
在禁食期间，一种特定的配体结合到这种胰高血糖素受体上会促发肝脏释放葡萄糖，从而使得这种受体成为维持体内正常的葡萄糖水平的一种关键性的组分。
B类GPCR对众多生理过程是至关重要的，而且是2型糖尿病、代谢综合征、骨质疏松症、偏头痛、抑郁和焦虑等很多人类疾病的靶标。根据吴教授的说法，“这种胰高血糖素受体结构清晰地提供一种全长B类GPCR的高分辨率结构图，有助我们理解它的不同的结构域如何在分子水平上合作调节这种受体的功能。”
这种胰高血糖素受体由三种关键组分组成：一种胞外结构域（ECD），从细胞表面上向外延伸出去；一种跨膜结构域（TMD），附着到细胞膜上；一种茎干区域，将前面的两种结构域连接在一起，起着一种旋转轴的作用。
这项新研究的结果是至关重要的，这是因为这种胰高血糖素受体的所有三个组分对它能够正确地结合它的靶分子是必不可少的。Liu说，“在此之前，我们已解析出这种受体的分子结构，但是我们去掉它的整个胞外结构域（ECD）。这种ECD是配体结合的一种至关重要的部分。”再者，尽管这种茎干区仅含有12个氨基酸，但是它在让这种胰高血糖素受体激活和去激活中起着非常重要的作用。
两种激素的故事
渐进性糖尿病能够导致严重的健康并发症，包括心脏病、失明、肾功能衰竭和下肢截肢。当前，它是美国的第七大死亡原因。
正确的血糖水平调节依赖于两种关键的激素。当血糖高于正常阈值时，胰腺中的β细胞产生的胰岛素起着控制血糖的作用。
但是当血糖降低得过快时，人体也会遭受着更大的健康风险。确实，低血糖或低血糖症能够是致命性的，这是因为葡萄糖是最为重要的大脑代谢物，也是存活必不可少的。在低血糖症中，另一种被称作胰高血糖素的激素是由胰腺α细胞产生的。在禁食期间，胰高血糖素抵抗胰岛素的作用，促进肝脏产生葡萄糖。胰高血糖素通过激活这种胰高血糖素受体影响靶组织。
在2型糖尿病中，胰岛素产生受到破坏，导致血糖水平上升。利用胰岛素治疗这种疾病因此已成为这种疾病的大多数患者的一种首选疗法。但是糖尿病也通过这种胰高血糖素受体调节异常影响胰高血糖素产生，导致葡萄糖过量产生。胰岛素缺乏和葡萄糖过量产生是2型糖尿病的典型特征，因而需要一种多管齐下的方法来治疗这种疾病。
利用能够结合和关闭这种胰高血糖素受体的药物靶向它早就已被提出，并且在大鼠中的实验已表明这种方法是合理的。然而，还需开展更多的研究在人体中实现这种成就。如今，随着这种受体的完整结构已被解析出，制药公司准备开发更加有效的药物来特异性地靶向葡萄糖产生，同时避免不想要的副作用。
更好地了解
这项新研究中分析的这种胰高血糖素受体仅是细胞表面受体GPCR超家族的一个成员。GPCR是真核生物中最大的最为多样化的膜蛋白群体。GPCR能够检测到的信号包括光线、肽、脂质、糖类分子和蛋白。
GPCR在人体中发挥着许多功能，而且它们在现代医学中的作用是巨大的。研究人员估计在所有销售的药物中，三分之一到二分之一的药物通过结合GPCR发挥作用，而且大约4%的人基因组编码它们。
尽管GPCR结合到许多种信号分子上，但是它们都具有一种相同的结构，这种结构在进化过程中是保守的。动物、植物、真菌和原生动物都依赖GPCR接受来自它们的环境的信息。GPCR激活参与感知、生长、激素反应和众多其他的重要功能。
这个国际团队利用一种抗体让这种胰高血糖素受体的ECD区域保持稳定，使得它更少发生动态变化，更适合形成结晶，并且让这种受体保持在一种特定的构象，在这种构象中，ECD、TMD和茎干区域保持一种特定的定位。利用X射线晶体分析法解析出的这种受体的全长结构与早前基于建模研究预测出的这种受体的形状存在显著的不同。（这项新研究中使用的这些抗体正在作为可能的配体靶向这种胰高血糖素受体和控制糖尿病。）
Liu说，“如今，我们知道这种ECD如何与这种配体相互作用，因此人们能够更加定向地开发药物。”
如今，基于这种胰高血糖素受体的非常详细的结构图，许多大型制药公司（包括诺和诺德公司）正在积极地开发新的糖尿病药物。
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