自1929年青霉素被发现以来，细菌性疾病的治疗进入了抗生素时代。而在农业生产上，现代农业得以不断提高单位产量，得以养活现在的70亿人口，抗生素类药物的使用功不可没。可以说，抗生素在医学上的应用，让人们可以更加健康地活得更久，而抗生素在农业生产上的应用，则让这些更多的活得更久的人，能够吃饱肚子。
以水产养殖为例，生产过程中伴随出现的各种细菌性肠炎、细菌性败血症、链球菌病等，几乎遍布所有的养殖品类，而在这所有的品种的养殖中，这些疾病的治疗，都几乎只能依赖于抗生素。
磺胺化学式
在众多抗生素中，磺胺类对大多数革兰氏阳性菌和阴性菌引发的疾病都能起到较好的疗效，因而被广泛地应用到养殖类的生产中。磺胺类药物也许是水产养殖中用量最大的一类抗生素。
有研究表明：在我国地表水能检测出的抗生素中，磺胺类的残留占比高居33%，位列第一位。——《中国地表水环境中药物和个人护理品的研究进展》
而在实际应用中，我们却经常发现磺胺类的药物初次使用效果比较显著，但多次使用后却慢慢地失效了，这又是为什么？
磺胺类药物的作用原理先来说说磺胺类药物的作用原理。
磺胺类药物的作用原理
病菌不能直接利用环境中的二氢叶酸，而是需要自身进行合成。在二氢叶酸合成酶的催化下，对氨基苯甲酸 二氢蝶啶 谷氨酸合成二氢叶酸。二氢叶酸在二氢叶酸还原酶的作用下形成四氢叶酸，四氢叶酸作为一碳单位转移酶的辅酶，参与核酸前体物（嘌呤、嘧啶）的合成。而核酸是细菌生长繁殖所必须的成分。所以说，二氢叶酸的合成，对细菌的生长和繁殖至关重要。
而磺胺类药物的作用，就是抑制细菌的二氢叶酸的合成。磺胺药的化学结构与对氨基苯甲酸类似，能与对氨基苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶，影响了二氢叶酸的合成，从而使病菌生长和繁殖受到抑制。
磺胺类药物的抑菌作用是浓度导向性，磺胺需要达到一定的浓度，才能很好地起到抑制二氢叶酸生成的作用，因此，磺胺类药物的初次用药要保证足量使用。
而且磺胺类药物只能抑制细菌的生长和繁殖，对于已经繁殖出来的病菌是没有杀灭作用的。体内的病菌最终需要配合别的灭菌型抗生素或者机体的免疫力才能予以杀灭，这点在用药的时候需要有清醒的认知。
磺胺类药物为什么会产生耐药性几乎所有的耐药性的产生，都是因为基因突变。
抗生素在杀菌的同时，其实也是一个筛选病菌的过程。在病菌不发生改变的情况下，理论上会被磺胺类抑制住，然后配合机体的免疫系统通通消灭掉。然而，在病菌多次接触药物后，由于病菌的数量基数大，有少部分在药物的胁迫下发生了基因突变，这些突变的病菌能够在磺胺的作用下也能保持正常生长和繁殖，而当这类病菌繁殖到一定的数量后，磺胺就会失效。这就是为什么我们在养殖中，有时候在进行多次用药之后，会发现药物效果基本会变得很差，甚至完全丧失的原因。
通常来说，耐药性与药物超出底物的包膜区域有关系。而对于磺胺类药物的耐药病株而言，一般是由于二氢叶酸合酶的构造发生突变，阻碍了磺胺与二氢叶酸合酶的结合而导致的。
磺胺药物不能与二氢叶酸合成酶结合，就无法和对氨基苯甲酸产生竞争，也就没法阻止二氢叶酸的正常合成。于是，病菌就能正常地生成核酸前体物，正常进行生长繁殖流程。
例证：罗非鱼链球菌的治疗罗非鱼是我国南方地区的重要淡水水产养殖品种之一，从产量的角度上说能在大宗淡水品种中排进前五。而罗非鱼最常见的病害莫过于夏季的链球菌病，一旦水温高于30℃的时候，罗非鱼的链球菌病就会进入高发期。而磺胺类药物，则是链球菌病最有效的治疗药物。
在高温的6月、7月、8月和9月，罗非鱼的链球菌病会频发，如果不能有效地处理，会导致爆发性的大量死鱼，单个鱼塘的死亡率超过30%，为养殖户带来较大的损失。
养殖户死鱼损失严重
据统计，２００８ 年后，中国罗非鱼链球菌病９０％以上是由无乳链球菌引起的。
而无乳链球菌有个特点，就是其被巨噬细胞吞噬后，有部分可以存活下来，并在巨噬细胞内生长和繁殖。随着巨噬细胞在机体内活动的过程中，再次释放，扩散和感染其他组织，导致机体病变甚至死亡。
这就是为什么我们在治疗罗非鱼的链球菌病的时候，会觉得疾病比较容易复发的原因。当病菌在机体内大量繁殖感染机体的时候，磺胺类药物会抑制住其生长和繁殖，然后免疫系统就会清除这些存活着的病菌。然而，有部分被吞噬的链球菌并没有完全被消灭，而是在巨噬细胞体内躲了起来，休养生息。然后等到繁殖到一定程度后被释放，再次感染机体。于是又进入一次发病的循环。而在这循环中，由于链球菌多次接触磺胺类药物，最终会导致有部分耐药的突变发生，而当这种耐药菌株生长繁殖起来后，磺胺就失效了。
在罗非鱼的实际养殖中，高温期链球菌的发病差不多是10天发一次，而磺胺类的药物基本用个3-4次，就会基本失效，也就是说，如果单纯依赖磺胺类药物，只能在一个半月左右的时间里保平安。
为了应对这种耐药性的发生，可以用中药 益生菌预防，青霉素 磺胺类交替治疗的方式来进行病害的防治。
简单地说，就是就是在没有发病的时候，定期交替使用三黄散类的中药和乳酸菌来进行拌料来预防病害的发生，但三黄散和乳酸菌不能同时使用，需要交错开，不然乳酸菌会被三黄散给杀灭掉。这种预防方案，可以拉长链球菌病的发病周期，起码可以使得停药时间增加1.5-2倍，甚至在32℃水温下，可以做到替代抗生素的使用。
而在发病后，在必须得使用抗生素的情况下，可以采取交替使用青霉素和磺胺类药物的方式来治疗。具体来说，就是用两次磺胺类药物之后，就改用两次青霉素，如此类推，这样能有效降低耐药菌株的存活空间。
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