作者：王亮 吕跃单位：中山大学附属肿瘤医院血液肿瘤科，我来为大家科普一下关于血液学顶级杂志?以下内容希望对你有帮助!
血液学顶级杂志
作者：王亮 吕跃
单位：中山大学附属肿瘤医院血液肿瘤科
吕跃教授，白血病首席专家，中山大学附属肿瘤医院血液肿瘤科主任、学科带头人，中山大学附属肿瘤医院白血病首席专家，中山大学肿瘤防治中心白血病及骨髓瘤研究治疗中心主任，华南肿瘤学国家重点实验室血液肿瘤研究室主任，中山大学血液病研究所副所长。
第58届美国血液学年会(ASH)
一年一届的美国血液学年会(ASH)是全世界的血液学工作者的盛会。每年的年会都会公布和发表世界各国的最新血液学进展。今年12月3-6日在美国圣地亚哥召开的第58届美国血液学年会，是一场丰盛的学术盛宴。为了让更多的血液学工作者能够了解到世界各国的最新血液学进展，我们将部分最新的血液肿瘤研究进展介绍给大家，为大家的临床工作和科学研究提供一点帮助。
1.恶性淋巴瘤
R-CHOP是老年弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的标准一线治疗方案。但仍有30%的患者复发，其中70%的复发患者将在诊断后2年死亡。REMARC研究（clinicalTrials.gov NCT01122472）是一项国际、多中心、双盲、安慰剂对照、III期研究（abstract 471），旨在评估初治DLBCL、FL3b或转化型淋巴瘤中60-80岁患者在R-CHOP缓解后接受来那度胺（LEN）维持的获益。在6或8疗程R-CHOP21或R-CHOP14治疗后达到CR或PR的患者按照CR/PR状态和国家随机1:1分组接受2年LEN维持（25mg/d*21天，每28天）或安慰剂（PBO）治疗。主要研究终点为无进展生存（PFS），次要终点为安全性、PR向CR转化率和总体生存（OS）。诊断由中心回顾性复核。对于有合适标本的患者，GCB/NGCB使用Hans法检验，GCB/ABC/未分类分型由NanoString基因表达谱检验。该研究从2009年5月到2014年5月，共有784个患者入组，R-CHOP前入组437例，6或8疗程R-CHOP后入组347例。在R-CHOP治疗结束时，共计650例患者参加维持治疗随机分组，495例为CR，152例为PR。中心复核发现3例SD或PD的患者参加了随机，均在LEN组。诊断时中位年龄为68岁（58-80岁），43.5%的患者超过了70岁，56%患者为男性。aaIPI在38.5%患者中不高，另外57.5%患者aaIPI较高（4%患者无数据）。正在对Hans法和NanoString法进行COO分析。
研究结果发现，在中位随访40个月后，中位PFS（根据独立中心影像学复核确定）在LEN组未达到，在PBO组为68个月（HR：0.708,95%CI：0.537-0.932，p=0.0135，倾向于LEN组）。在LEN组，维持治疗期间18例患者（21%）从PR转化为CR，PBO组为13例（14%）。未成熟的OS数据没有显示LEN组的获益。在额外的淋巴瘤复发、第二肿瘤和安全性问题上没有发现差异。大多数死亡发生在停止试验用药后，LEN组末次研究用药后到达死亡中位时间为277天，（20-1291天），PBO组为334天（41-1594天）。在维持治疗期间，LEN组和PBO组最常见的3或4级不良反应分别为中性粒细胞减少，皮疹，感染和血小板减少。72%的LEN患者和42%的PBO患者需要接受剂量调整，由于毒性，59%的患者停止了LEN，40%的患者停止了PBO（p<0.001）。中位维持周期为LEN15个疗程，PBO25个疗程（p<0.001）。第二原发肿瘤在LEN组有33例，在PBO组有42例。根据研究结果研究者认为，REMARC研究分析显示在R-CHOP有效患者中2年LEN维持显著延长了PFS（主要终点），但OS没发现早期显著性影响。COO分析正在进行。这是首个研究发现使用免疫调节药物维持治疗延长一线R-CHOP治疗有效的DLBCL患者PFS。
图1.R-CHOP有效的老年弥漫大B细胞淋巴瘤患者接受来那度胺或安慰剂维持治疗的无进展生存
2.急慢性白血病
酪氨酸激酶抑制剂(TKI)极大地提高了慢性髓细胞白血病(CML)患者的长期预后，主要得益于高比例患者经治疗后获得深度的分子生物学缓解。中止TKI治疗的影响是关于CML治疗的重要问题。实际上，在多个研究中均显示部分获得深度分子生物学缓解的患者可以安全成功地中止TKI治疗。但是确切的可用于指导中止TKI治疗的前提条件并不明确。欧洲TKI停用研究 (EURO-SKI)的目的就是明确在何种情况下停用TKI是安全的(abstract 787)。研究选择未出现TKI治疗失败，经伊马替尼、尼罗替尼或达沙替尼治疗达到深度分子生物学缓解(BCR-ABL <0.01% ) 至少1年以上的慢性期CML患者，停用TKI治疗。分子学复发被定义为在任何时间点主要分子生物学缓解缺失 (MMR, BCR-ABL <0.1% ) 。采用Kaplan-Meier 方法评估患者无主要分子生物学复发生存时间(MRFS)。分子生物学缓解的潜在预后价值经单因素和多因素方法分析，并用最小p值法确定其cut-off值。从2012年6月至2014年12月，慢性期CML患者在欧洲共属于欧洲白血病网的11个国家进行该研究的入组。750名患者有相关分子生物学数据（按照欧洲白血病标准Cross et al, Leukemia 2012，）可供行无主要分子生物学复发生存时间分析。研究结果发现，所有入组患者中348名患者出现分子生物学复发，5名患者缓解状态下死亡；按照意向性分析，随访6月、12月、24月时，MRFS分别为62% (95% CI: 59% - 67%)、56% (CI: 52% - 59%)、52% (CI: 48% - 56%)。在进行评估时，大多数患者再次取得深度分子生物学缓解，重要的是无任何患者进展到进展期疾病。基于448名经伊马替尼治疗的患者建立了预后预测模型。单因素分析显示年龄、性别、分子生物学缓解的深度（MR VS.no MR）或其他任何可变部分Sokal, EURO, EUTOS或 ELTS积分，与停用TKI后6月时的MMR状态之间无明显关系。伊马替尼持续治疗和停用TKI前持续MR状态，与停用后6月时MMR状态明显相关 (p<0.001)。持续治疗作为有利因素的OR值为1.16，意味着多给予1年的治疗可能会减少停用TKI后6月时分子生物学复发的风险约16%。伊马替尼治疗时间大于或不大于5.8年患者在停药6月时MRFS为65.5%和42.6% 。 该cut-off 值经最小P值法确定。真正的药物经济学研究是完全有必要的，603名患者停止治疗的时间中位数为24个月，11个欧洲国家伊马替尼每月费用为1.734-3.370 Euro不等，总共节约药费2785万欧元。研究者认为，采用标准的分子生物学监测方法，在大样本CML患者中停用TKI治疗是合适和安全的，可取得较高的无分子生物学复发生存率。TKI停药前伊马替尼治疗时间不少于5.8年与更低的分子生物学复发风险有关。考虑到历史研究如STIM1长期随访无分子复发，CML患者口服TKI治疗获得治愈成为目前讨论的最新热点问题。
在成人Ph染色体阳性急性淋巴细胞白血病首次分子学完全缓解后行自体或异基因造血干细胞移植的疗效比较研究方面，一项研究给了我们很多启发。自从使用酪氨酸酶抑制剂（TKIs）后，成人Ph染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph ALL）患者的近期疗效及长期预后均取得了明显的改善。但是，首次取得完全缓解（CR1）后进行异基因造血干细胞移植（allo-SCT）仍然是标准的推荐方案。最近有研究提示：在TKIs时代，自体造血干细胞移植（auto-SCT）疗效得到了明显改善。这个研究的目的是比较成人Ph ALL获得首次分子学完全缓解后行自体或异基因造血干细胞移植的疗效(abstract 512)。本研究纳入了2007年至2014年进行治疗的569例Ph ALL，其中auto-SCT67例，同胞相合供者allo-SCT（MSD）255例，无关供者allo-SCT（URD）247例。三组的中位年龄分别为：auto-SCT67组46 (20-65)岁，MSD组41 (18-65)岁，URD组40 (18-65)岁，(p=0.002)。移植前的清髓方案均包含超大剂量化疗，清髓性化疗方案是基于之前进行的化疗方案及全身放疗情况（auto-SCT组64%，MSD-SCT组78%，URD-SCT组74%）进行选择。所有进行auto-SCT的患者及95%allo-SCT患者均使用了TKIs。研究结果发单因素分析提示2年复发率分别为：auto-SCT组47%，MSD-SCT组28%，URD-SCT组19%，(p=0.0002)，相应的2年非复发死亡（NRM）率分别为：auto-SCT组2%，MSD-SCT组18%，URD-SCT组22%，(p=0.001)。2年无白血病生存（LFS）分别为：auto-SCT组52%，MSD-SCT组55%，URD-SCT组60%，(p=0.69)。2年总生存（OS）分别为auto-SCT组70%，MSD-SCT组70%，URD-SCT组69%，(p=0.58)。Allo-SCT组慢性移植物抗宿主病（GVHD）的发生率为43%。多因素分析提示，相对于auto-SCT组，URD-SCT组的复发风险明显下降（风险比HR= 0.47，p=0.002），但是MSD-SCT和URD-SCT组发生NRM风险均明显上升，MSD-SCT组HR=14.1， p=0.009，URD-SCT组HR=16.1，p=0.006。与auto-SCT组比较起来，MSD-SCT与URD-SCT组的LFS风险无统计学差异，MSD-SCT组HR=1.1，p=0.53，URD-SCT组HR=1.03，p=0.9。而在进行URD-SCT及MSD-SCT后，总的死亡风险有增加的趋势，URD-SCT组HR=1.6，p=0.08；MSD-SCT组HR=1.5，p=0.12。此外，进行全身照射可以降低复发风险（HR=0.65，p=0.02）及提高LFS（HR=0.74，p=0.04）和OS（HR=0.67，p=0.01）。研究的结论认为，在TKIs时代，对于Ph ALL患者，在第一次取得分子学完全缓解后进行auto-SCT，MSD-SCT和URD-SCT获得的预后相当，而且能避免GVHD的发生。这些研究结果使得auto-SCT有望成为了Ph ALL患者的治疗新选择。而未来也亟需大型前瞻性的研究来区分出哪一亚组的患者可以从allo-SCT 或aulo-SCT中获益。无论进行哪种类型的移植，均应推荐全身照射作为清髓方案的重要组成部分。
很多研究已经证实对于不能耐受蒽环类药物及大剂量阿糖胞苷化疗的大于65岁急性髓系白血病（AML）患者，小剂量阿糖胞苷（LDAC）可以获得不错的疗效[完全缓解（CR）/骨髓未恢复的完全缓解（CRi）率可达10-26%。 Venetoclax是一种选择性的BCL-2抑制剂，其单药在复发/难治AML中已被证实有效。如果与LDAC联用，2期临床推荐剂量为每日600 mg [ASCO 2016 (abstract 7007)]。本研究主要报告的是这个剂量（来自剂量爬升和扩展研究中给定的剂量）联合LDAC的安全性和有效性(abstract 102)。研究入组时间为2015年12月31日到2016年3月31日，入组的是不能耐受大剂量化疗的患者，ECOG评分0-2分，肝肾功能正常。排除标准：以前因为其他髓系疾病而使用过阿糖胞苷、急性早幼粒细胞白血病、有活动性的中枢神经系统白血病。Venetoclax用法：600 mg，口服，每日一次，第一周期第2-28天，后续化疗周期为第1-28天。有一个5天的剂量爬坡直到venetoclax剂量达到600mg。小剂量阿糖胞苷用法：20 mg/m2，皮下，第1-10天，每28天一个周期。为了预防可能发生的肿瘤溶解综合征（TLS），所有入组患者均需要住院治疗，且在第一周期使用venetoclax前2天进行预防TLS的处理。根据NCI CTCAE 4.0版本进行毒副作用的分级。总共有20位患者入组（剂量爬坡8位，扩展研究12位）。中位年龄为74（66–87）岁。其中8位（40%）患者既往曾有血液系统疾病的病史。研究结果发现，使用venetoclax的中位时间为147.5(8-455)天。除了血细胞减少之外，比较常见的3/4级药物毒副反应为粒缺性发热(35%), 高血压(20%),低磷血症(20%),其他毒副反应如食欲下降,胆红素上升,低钠血症,缺氧,低血压,肺炎, 败血症,晕厥,尿路感染,呕吐发生率均为10%。没有TLS发生。研究比较了第一周期第10天（venetoclax与LDAC联用）和第一周期第18天（单用venetoclax）的药代动力学。Venetoclax最大浓度(Cmax，µg/mL/mg)的均数±标准差分别为2.04±1.45和2.92±2.15；ROC曲线下面积(AUC24,µg*hr/mL)的均数±标准差分别为33.3±27.5和46.1±36.8。类似的，经过比较了第一周期第1天（单用LDAC）和第一周期第10天（两药联用）的药代动力学变化发现，venetoclax与LDAC联用并没有明显影响LDAC药代动力学。LDAC最大浓度(Cmax，µg/mL/mg)的均数±标准差分别为158.89±79.08和166.49±32.06；ROC曲线下面积(AUC24, µg*hr/mL)的均数±标准差分别为170.64±102.86和246.51±93.41。15位（75%）患者取得客观缓解（OR）[CR CRi 部分缓解（PR）]，其中14位获得CR或者CRi。这14位CR/CRi患者以前均无骨髓增殖性疾病（MPN）病史。在有骨髓细胞学复查记录的19位患者中，16/19(84%)位患者的原始幼稚细胞降低至5%以下。所有患者1年的总生存（OS）为74.7%(95%CI=49.4–88.6)，取得客观缓解的15位患者1年的OS为86.7%(95%CI=56.4–96.5)。研究者还根据之前是否使用过去甲基化药物，是否合并有MPN对患者进行了分组，并分析了各组的客观缓解率和1年OS。此外，还根据是否取得客观缓解将患者进行了分组，其OS的Kaplan-Meier曲线见图1。取得最佳缓解的中位时间为30（23-169）天。截止目前，14位取得CR/CRi的患者，仅有2例死亡（1位死于疾病进展，1位死于肝衰竭）。研究结论认为Venetoclax(每日600mg)联合LDAC治疗不能耐受含蒽环类药物化疗的大于65岁AML患者，毒副作用可以接受，大部分患者取得了客观缓解，目前随访时间未达到中位OS。取得OR患者的生存明显好于未取得OR的患者，生存的提高被认为与venetoclax及LDAC联用有关。后面还将报告所有患者的治疗反应及长期生存的最新数据，包括后续入组扩展研究的患者数据。
3.多发性骨髓瘤
在接受过1-3线治疗的复发难治多发性骨髓瘤患者中， Daratumumab、来那度胺、地塞米松联合方案和单用来那度胺、地塞米松方案的疗效如何，是个需要探讨的问题。Daratumumab是一种抗CD38 IgGκ单克隆抗体，与来那度胺、地塞米松组成联合方案取得了良好疗效。
在一项针对复发难治多发性骨髓瘤（RRMM）的三期随机对照研究中，将Daratumumab、来那度胺、地塞米松联合方案（DRd）与来那度胺、地塞米松（Rd）单用方案进行了对比。在预先设定的中期分析中，与Rd组相比，DRd联合方案组取得了更深更持久的缓解，且取得了更长的无病生存期（PFS）。根据之前的治疗结果，研究者对这些疗效数据进行了进一步亚组分析(abstract 489)。该研究对接受过至少1个治疗方案的病人被随机分为接受包含或不包含Daratumumab的Rd方案治疗的两组（1:1），来那度胺：25mg 口服 第1-21天 28天为1个周期；地塞米松：40mg 口服每周1次；Daratumumab：16mg/kg 静脉 每周1次 共8周或每2周1次共16周，之后每4周1次直至进疾病展。主要研究终点为PFS。来那度胺治疗后复发的病人不符合入组条件。所有入组病人均接受过1-3线治疗。
研究结果发现，中位随访时间为13.5个月。对于研究开始前未用过来那度胺的病人，对比Rd方案组（n=219），接受DRd方案组（n=226）的病人获得了更长的PFS（DRd组vs Rd组：中位PFS未达到vs 18.4个月；HR：0.36；95% CI：0.25-0.52；p＜0.0001），预计12个月PFS DRd组vs Rd组为83.0% vs 59.9%。DRd组 vs Rd组的ORR为96% vs 79%，≥VGPR为76% vs 47%，≥CR为44% vs 21%（所有P<0.0001）。在既往用过来那度胺的患者亚组，DRd组（n=46）和Rd组（n=45）的中位PFS均未达到（HR：0.49；95% CI：0.22-1.12；p=0.0826）；预估12个月PFS为84.1% vs 63.1%；DRd组ORR高于Rd组，但结果无统计学差异（87% vs 71%；p=0.0729）；而DRd组的≥VGPR（78% vs 38%; p=0.0001）和 ≥CR (44% vs 12%; p=0.0011)均高于Rd组。对既往未用过硼替佐米的病人（DRd, n=44; Rd, n=45），DRd组的PFS比Rd组长（中位PFS：NR vs 15.8 个月；HR：0.34；95% CI：0.13-0.86；p=0.0170），预估12个月PFS为85.4% vs 69.2%。DRd组的ORR显著高于Rd组（98% vs 82%；p=0.0158），DRd组的 ≥VGPR（74% vs 55%；p=0.0544) 和 ≥CR（42% vs 23%；p=0.0576）也有高于Rd组的趋势。对既往用过硼替佐米的病人（DRd, n=228; Rd, n=219），DRd组vs Rd组的中位PFS为未达到vs 18.4个月（HR：0.35；95% CI： 0.24-0.50 p<0.0001）；预估12个月PFS为82.8% vs 58.7%；ORR有显著差异（93% vs 77%），≥VGPR（77% vs 43%）和 ≥CR（44% vs 19%）比率均有显著差别（所有P<0.0001）。对硼替佐米耐药的病人亚组（DRd，n=44；Rd，n=45），DRd组仍旧显示出比Rd组更好的PFS（中位PFS：NR vs 10.3个月；HR，0.46；95% CI，0.25-0.85；p=0.0117）。预估12个月PFS为70.8% vs 44.4%。和既往用过硼替佐米的患者结果相似，对于硼替佐米耐药亚组，DRd组ORR（92% vs 68%；p=0.0024），≥VGPR比率（75% vs 36%；p=0.0001），及≥CR比率（46% vs 13%；p=0.0003）均显著高于Rd组。
研究结果认为对于接受过1-3线治疗，接受过硼替佐米或对硼替佐米耐药或既往未用过来那度胺的病人，DRd方案组较Rd组均显示出更长的PFS和更高的ORR。接受过来那度胺或硼替佐米治疗的病人获得更深层缓解的比率更高。对接受过1-3线治疗且接受过来那度胺治疗的病人的随访还在进行，以评估PFS。这些结果进一步明确了对RRMM病人，daratumumab联合Rd方案获益更多。
