“当前，精准医学的核心要义就是对疾病进一步精确分型，达到精准个体化治疗的目的。所谓的同病异治，异病同治，在现代医学领域得到了很好的诠释。传统的活检病理诊断技术深入人心，为合理诊疗奠定了坚实的基础。随着技术的进步，在病理诊断的基础上深入分析疾病分子基因特征，使诊断更加全面高效，会有力地帮助我们精确制定治疗计划、准确判断预后、及时发现问题并采取有效干预措施，帮助患者在抗癌道路上走得更加平顺和久远。”
我们知道，对困难问题全面而又准确地理解和认识，是克服困难解决问题的根本之道。那么我们对肿瘤有全面而又系统地理解和认识了吗？应该可以确定地说，取得了很大进展，正在一步步接近真相！
近些年，随着基础和临床研究的深入，人们对于癌症诊断的理解已经取得了长足的进步。前一篇文章我们谈到，准确和全面的诊断是成功抗癌的前提，病理诊断是目前肿瘤各种检查方法中最为可靠的手段，病理诊断被喻为“金标准”，也是疾病的最终诊断和最高级别诊断。进入21世纪后，病理诊断更前进了一大步，达到了全新的分子病理诊断阶段。
简单来说，就是在传统病理基于显微镜和免疫组化分型的基础上，增加了基因分型的内容，不同的基因型不仅仅表现在预后有所不同，更体现在对治疗方案要进行个体化选择。临床工作中，经常可以看到，相同病理类型，不同基因型的患者治疗方案迥异；而不同病理类型，具有相同驱动基因突变的患者可以采用类似的治疗方案。
2016年美国总统奥巴马，签署了一项63亿美元的法案支持药物开发和精准医学计划。其核心要义就是对疾病进一步精确分型，达到精准个体化治疗的目的。所谓的同病异治，异病同治，在现代医学领域得到了很好的诠释。
在病理诊断之前必须要获取一定数量和质量的肿瘤组织和/或细胞，病理诊断正是基于对肿瘤组织（细胞）标本进行分析而得到的结论。
获取肿瘤组织（细胞）标本的主要方法包括，脱落细胞学检查、钳取活组织检查、穿刺活组织检查、手术切除活组织检查等。今天我们来谈一谈这些途径和方法的技术特点，以及可能的风险和需要注意的事项，同时看一看有什么新的技术可以帮助我们更好地理解和认识肿瘤，帮助我们更加精准进行抗肿瘤治疗。
01由表及里最珍贵，表里不一殊可惜
脱落细胞学检查、钳取活组织检查是两种创伤最小的获取肿瘤细胞和组织的手段，从病灶的表浅标本中追寻疾病的本质特征。
脱落细胞学检查，主要通过分泌物（痰、乳头溢液）、吸取液（胸、腹水）、刮出物（阴道分泌物），以及痰液和尿液等，做成涂片进行显微镜检查。常用于乳腺癌、宫颈癌、食管癌、贲门癌、肺癌、膀胱癌以及癌性胸、腹水的检查等。
钳取活组织检查，主要从病变部位取小块活组织作检查，简称“活检”。通过外科直接钳取或内窥镜引导下钳取肿瘤组织，常用于皮肤癌、鼻咽癌、口腔癌、食管癌、贲门癌、胃癌、膀胱癌、肺癌、阴茎癌、子宫颈癌、结直肠癌或肿大淋巴结等。
显然，这种微创甚至无创的手段，很受大家欢迎，获取标本简单快速，一旦找到癌细胞就可以由表及里作为定性诊断依据。
然而，经验告诉我们，表面的东西不一定可靠，很多时候细胞标本只能帮助我们判断良恶性，例如痰病理检查经常报告找到癌细胞，而无法进一步确定具体病理类型，信息量明显缺乏，无法帮助我们制定合理的治疗方案。还有不少情况，临床虽然高度怀疑恶性疾病，但反复多次送检标本，不能找到癌细胞，无法及时确诊，进而延误最佳治疗时机。值得注意的是随着新的病理细胞富集技术的进步，使得细胞病理检查阳性率有明显提高。
钳取活组织检查是广泛使用的确诊方式，同样存在取不到癌组织的情况，内镜检查中，我们经常采用钳取多块组织送检提高阳性率，但这会增加出血的风险，有一定的安全隐患。
特别需要注意的是，即便通过这两种技术顺利找到了癌细胞，疾病得以确诊，也应该谨慎解读病理报告，防止表里不一，合理安排后续检查，认真分析疾病全貌。
02见微知著查真相，管中窥豹难周全
当然还有一些位置深的病灶，我们无法通过脱落细胞学检查和钳取活组织检查的方法得到肿瘤标本，很多情况下，需要采用穿刺技术获取活组织标本来明确病理诊断。
经皮穿刺活组织检查需要在B超，X线，CT等引导下，将穿刺针插入病灶内部，取活组织作病理诊断，临床可用于周围型肺癌、乳腺癌、甲状腺癌、前列腺癌、肝癌、胆囊癌、胰头癌等确诊。虽然穿刺活检获取的组织量不是很多，但由于标本来源于病灶内部，见微知著，可以更好地反映疾病的特点，具有较高的病理诊断价值。
同样，穿刺活检也有与生俱来的缺点。
首先，穿刺活检获取成条的组织标本量虽然明显比细胞学和钳取活检组织量更大，但仍然无法代表疾病全貌，管中窥豹最大的风险就是造成漏诊，需要特别注意和警惕。
今年春节，我看望一位老前辈，经历前列腺癌手术的他，和我谈起了整个就医经过。在连续检查发现前列腺特异性抗原缓慢升高之后，他下决心进行前列腺穿刺活检，多针穿刺仍未获得阳性结果，之后在另外一家医院应用最新技术才得以确诊，并成功实施了手术治疗，作为资深的老前辈的他对此颇为感慨。
其次，作为一种穿刺技术，穿刺过程中可能出现麻醉意外，疼痛、出血、血肿等。实际上，这些并发症发生的几率都很小，万一出现上述并发症，目前的医疗条件下训练有素的医者有足够的经验进行处理。
最后，就是人们普遍关心的针道种植转移的风险。当前穿刺操作技术在不断地发展进步，多数穿刺针外面有保护装置。在影像技术引导下，穿刺针能精准地到达所要穿刺的肿瘤组织，获取肿瘤标本后全身而退，在穿刺的过程中，万一有个别癌细胞不幸播散到血液和组织中，它们在免疫系统的监视下，也很难存活，随之而来后续的抗肿瘤治疗也会杀灭这些逃逸的癌细胞。其实，作为一名医者，更担心的是不少患者由于过分担心穿刺带来的风险，而延误诊断，遗憾地错过最佳治疗时机。
03一锤定音靠手术，雾里看花最纠结
毫无疑问，根治性手术可以帮助我们一锤定音，可以获得完整全面的病理信息，并提供了根治的可能。基于手术标本的检查可以得到最为准确和全面的病理报告。这样的病理报告对于确定疾病分期，判断预后，制定术后治疗康复计划都十分重要。
手术病理报告中，我们关注的内容包括但不限于：病灶大小，位置，分化程度，侵犯范围，切缘有无残留，淋巴结有无转移，脉管有无癌栓，免疫组化染色情况（包括增殖指数等关键信息）以及特定的基因表型等内容。
近些年，随着新辅助治疗的广泛实施，手术病理报告中经常有肿瘤退缩分级（tumor regression grade，TRG），也称为病理反应分级，是对新辅助治疗后切除的肿瘤进行病理形态学评估后的分级标准，对疗效做出评估，并且预测患者预后情况，国际上主流的肿瘤治疗反应的分级系统如下：
完全反应-无活的癌细胞残留
中度反应-单个或小簇癌细胞残留
轻度反应-残留癌灶，间质纤维化
反应不良-仅少数或未见癌细胞消退
数据显示，术前治疗完成后，肿瘤达到完全退缩的患者有明显的生存获益。
那么新的问题来了。
第一个问题是经过术前新辅助治疗，影像学检查病灶完全消失，达到临床完全缓解（cCR），这时候是否还需要后续手术切除。在化疗时代，有研究显示，对这些影像检查病灶完全消失的患者进行随访，绝大多数患者会复发，同时对同类型患者进行手术切除，显示85%达到cCR患者仍可以找到存活的癌细胞。这一研究告诉我们，即便经过有效的术前新辅助治疗，病灶消失，后续的手术切除仍然是必要的。
第二个问题是经过术前新辅助治疗，后续进行了手术切除，对手术标本进行病理检查显示无癌细胞存在，达到了病理完全缓解（pCR），也就是完全反应，这提示术前治疗效果优异，病灶中的癌细胞被完全清除。同样的问题又来了，这样的患者还需要手术切除吗？这其实是一个悖论，目前尚没有办法在术前评估新辅助治疗是否使得病灶达到pCR，所谓pCR的结论只能通过对手术切除标本进行全面评估才能得出。
的确，随着以PD-1抑制剂为代表的新型免疫治疗的加入，新辅助治疗达到pCR的比例持续走高，不少专家推断这部分患者预后很好，可能有免除手术治疗的机会，但目前我们没有办法在术前确认pCR，缺少开展相关研究的前提条件。
还有一种情况是，新型免疫治疗后，激活的免疫细胞对病灶形成包围之势，即便癌细胞被全部清除，持续存在的免疫细胞还是会聚集成团，影像检查也只能是雾里看花，无法分清是免疫细胞的聚集还是病灶的残留，也就是所谓的“免疫红肿”效应，这使得问题进一步复杂化。
目前的共识是，术前新辅助治疗后，影像学检查无法准确判断肿瘤退缩情况，如有手术指针，应及时实施手术治疗，以免错过治愈的最佳时机。
04捕风捉影新突破，破茧成蝶尚有时
新型疾病诊断技术不断在发展，对于经病理诊断的患者，经常还需要补充基因检测，以期筛选找到适合的靶向治疗、免疫治疗药物，或者避免进行无效的治疗。
肿瘤组织标本是进行基因检测最适当的标本，结果可靠性最高。然而，经治后耐药，需要再次进行基因检测，不少患者对再次活检存在较大顾虑，无法采集到耐药后的肿瘤组织标本，成为临床的难点问题。获取外周血相对容易得多，通过对进入外周血的微量甚至痕量的肿瘤标本进行分析，捕风捉影提取肿瘤相关信息的策略，进入了人们的视线。
这种策略的成功，显然需要技术的进步。研究人员克服困难，抽取患者静脉血送检，从外周血中分析循环肿瘤DNA（ctDNA），主要是肿瘤细胞破裂后释放出来的，片段化的基因组DNA。已经有大量的研究证实这种方法和肿瘤组织标本检测一致性较高，可以有效地识别疾病亚型、量化肿瘤负荷、找到引起耐药的突变位点、发现新的继发突变，并再次匹配可能有效的治疗药物。
影像检查发现的一些小病灶患者，病灶在1厘米以下，活检困难，常规手段难以判别良恶性；手术切除的患者，术后复发的早期阶段，没有形成影像检查可见的病灶，给及时发现确诊带来困难；还有正在进行积极抗癌治疗的患者，治疗是否有效或者耐药，需要较长时间随访，病灶明显缩小或增大，才能判定疗效。
循环肿瘤细胞（CTC），通常指进入人体外周血的肿瘤细胞。对于CTC的检测技术更具有挑战性，但同时也为这些问题的解决提供了一个很好的思路。通过检测CTC阳性可以帮助早期诊断和监测早期复发，通过对CTC水平变化的监测可以在早期阶段判断抗癌治疗有效亦或无效。
当然，由于CTC技术十分复杂且干扰因素多，虽然经过多年发展演进，目前推广应用的范围仍然有限，还有不少困难问题亟待解决。从原理和机制来讲，CTC检测具有很高的临床应用价值，也许突破就在不远的未来。
总的来说，病理诊断是肿瘤诊断的金标准，在此基础上深入分析疾病分子基因特征，使诊断更加全面高效，会有力地帮助我们精确制定治疗计划、准确判断预后、及时发现问题并采取有效干预措施，帮助患者在抗癌道路上走得更加平顺和久远。（全文完）
,
