02月06日的《热心肠日报》，我们解读了 11 篇文献，关注：免疫治疗，m6A，L-岩藻糖，大肠癌，口腔菌，口腔癌，具核梭杆菌，癌症疫苗，瘤内菌群。
于君团队：靶向YTHDF1增强大肠癌中的抗肿瘤免疫并增强抗PD-1疗效
Gut——[31.793]
① 多个结直肠癌（CRC）患者队列中，YTHDF1在癌组织中高表达，并与IFN-γ途径基因标记与CD8 T细胞浸润呈负相关；② 3种不同小鼠模型均表明，YTHDF1能促进免疫抑制性肿瘤免疫微环境的形成进而促进CRC生长；③ 机制上，YTHDF1促进p65/RelA表达，激活TNF/NF-κB信号，通过CXCL1-CXCR2轴介导髓系来源的抑制细胞向CRC迁移，并拮抗效应T细胞；④ 靶向YTHDF1能够增强抗PD-1对MSI-H CRC生长的抑制作用，并能够克服MSS CRC对抗PD-1治疗的耐药性。
【主编评语】
破解结直肠癌（CRC）的免疫逃逸机制、提高免疫治疗的应答效果对CRC的治疗是十分必要的。N6-甲基腺苷（m6A）是真核生物中含量最丰富的mRNA修饰，参与细胞的基础生命活动及肿瘤发生与进展。作为一种m6A阅读器蛋白，YTH N6-甲基腺苷RNA结合蛋白1（YTHDF1）在多种肿瘤中表达升高且与不良预后相关，但其在肿瘤免疫微环境中的作用尚不明确。香港中文大学于君教授团队近日于Gut发表研究文章，阐明了YTHDF1通过m6A-p65-CXCL1/CXCR2轴招募免疫抑制MDSCs形成抑制性肿瘤免疫微环境而促进CRC发展的机制，强调了YTHDF1在CRC发展中的重要作用，并进一步发现靶向YTHDF1能够协调增强抗PD-1对CRC的治疗效果，证实YTHDF1是CRC的潜在治疗靶点。（@芥末）
【原文信息】
Targeting m6A reader YTHDF1 augments antitumour immunity and boosts anti-PD-1 efficacy in colorectal cancer
2023-01-30, doi: 10.1136/gutjnl-2022-328845
Nature子刊：L-岩藻糖或可增强肿瘤免疫治疗效果？
Nature Cancer——[23.177]
① 小鼠饲料中补充L-岩藻糖会诱导黑色素瘤细胞中主要组织相容性复合体（MHC）-II蛋白HLA-DRB1岩藻糖化并在细胞表面富集；② 增强的岩藻糖基化可阻断肿瘤生长并增加肿瘤内免疫细胞（itIC），触发CD4 T细胞介导itIC增加和抗肿瘤免疫，增强免疫检查点阻断疗法反应；③ 动物实验发现L-岩藻糖单独抑制黑色素瘤效果低于抗PD1，但联用可获得增强且持久效果；④ 在患者活组织中，应答者的肿瘤明显包含具有高水平岩藻糖基化及总的HLA-DRB1肿瘤细胞群。
【主编评语】
黑色素瘤是黑色素细胞恶变而来的肿瘤，恶性程度高，多发生于皮肤，也可发生在黏膜（包括内脏黏膜）、眼葡萄膜、软脑膜等不同部位或组织。免疫疗法与其他干预的组合虽然部分改善了单一疗法反应受限的问题，但也伴随着严重的不良事件。近日，美国坦帕墨菲特癌症治疗及研究中心人员在Nature Cancer发表最新研究，结合动物实验和人类肿瘤活检组织，发现添加L-岩藻糖可诱导黑色素瘤细胞中MHC-II蛋白HLA-DRB1岩藻糖基化并在细胞表面富集，触发CD4 T细胞介导的itIC增加和抗肿瘤免疫，增强免疫检查点阻断疗法反应。总之，该研究表明岩藻糖基化是抗肿瘤免疫的关键介质，L-岩藻糖能安全增加itIC和免疫疗法功效，值得进一步开发和利用。（@九卿臣）
【原文信息】
Fucosylation of HLA-DRB1 regulates CD4 T cell-mediated anti-melanoma immunity and enhances immunotherapy efficacy
2023-01-23, doi: 10.1038/s43018-022-00506-7
调控肠道菌群或可增强CAR T疗法的抗肿瘤效果
Molecular Therapy——[12.91]
① 在造血性CD19 -A20淋巴瘤和CD19 -B16黑色素瘤两个小鼠模型中，与单独使用CART-19相比，接受万古霉素联合CD19导向的CART-19治疗小鼠表现出更多的肿瘤控制和肿瘤相关抗原的交叉呈递；② 移植健康人的粪便菌群至预处理小鼠，重现肠道菌群幼稚小鼠中的结果；③ 与未暴露万古霉素的患者相比，用CART-19并口服万古霉素的细胞急性淋巴细胞白血病患者有更高的CART-19峰值扩展；④ 使用万古霉素调控肠道菌群或能改善各种肿瘤的CAR T细胞治疗效果。
【主编评语】
Molecular Therapy近期发表的文章，发现使用万古霉素对肠道菌群进行调控，可增强CAR-T治疗的效果，揭示出肠道菌群对CAR T细胞治疗的调控作用。（@章台柳）
【原文信息】
Modulation of the gut microbiota engages antigen cross-presentation to enhance antitumor effects of CAR T cell immunotherapy
2023-01-13, doi: 10.1016/j.ymthe.2023.01.012
Cell子刊：口腔细菌在特定结直肠肿瘤中富集
Cell Reports Medicine——[16.988]
① 对807份结直肠癌样本进行转录组分析；② 17种瘤内细菌（包括梭杆菌属的4个菌种）来源于口腔菌群，并在右侧、微卫星高度不稳定、BRAF突变肿瘤中富集；③ 在间叶细胞亚型的共识分子亚型4（CMS4）肿瘤中，Fusobacterium animalis（Fa）与肿瘤基因表达的关联最显著，Fa与胶原及免疫相关通路的基因表达增加相关；④ 对Fa进行全基因组分析揭示，瘤内Fa表达应激反应基因及黏附因子FadA。
【主编评语】
Cell Reports Medicine上发表的一项最新研究结果，发现在右侧、微卫星高度不稳定、BRAF突变的结直肠癌中，口腔细菌富集；另外，在间叶细胞亚型的结直肠癌中，梭杆菌属中的Fusobacterium animalis与肿瘤基因表达显著相关，包括胶原及免疫相关通路的表达增加。（@aluba）
【原文信息】
Enrichment of oral-derived bacteria in inflamed colorectal tumors and distinct associations of Fusobacterium in the mesenchymal subtype
2023-01-26, doi: 10.1016/j.xcrm.2023.100920
牙龈卟啉单胞菌如何抑制免疫细胞恶化口腔癌？
Cancer Immunology Research——[12.02]
① 在体外及慢性感染小鼠体内，Pg可通过牙龈素依赖性方式增强DC的PD-L1表达；② 机制上，Pg感染通过增加Akt及STAT3的磷酸化，从而上调DC的PD-L1表达，以抑制CD8 T细胞的细胞毒性；③ 在小鼠口腔癌模型中，Pg感染可显著增加瘤内组织及颈部淋巴结的DC的PD-L1表达，并加剧口腔癌进展，而赖氨酸特异性的牙龈素缺陷Pg突变体则无法诱导上述表型；④ 用抗生素或STAT3抑制剂预处理肿瘤细胞时，Pg的上述作用被减弱。
【主编评语】
树突细胞（DC）表达的PD-L1对于肿瘤免疫治疗十分关键。牙龈卟啉单胞菌（Pg）的定殖可恶化上消化道癌症的进展。Cancer Immunology Research上发表的一项最新研究，Pg感染可通过增强Akt-STAT3信号通路，上调DC的PD-L1表达，以抑制CD8 T细胞的活性，从而加剧小鼠的口腔癌进展。（@aluba）
【原文信息】
P. gingivalis infection upregulates PD-L1 expression on dendritic cells, suppresses CD8 T cell responses, and aggravates oral cancer
2023-01-12, doi: 10.1158/2326-6066.CIR-22-0541
华中科技大学：具核梭杆菌促进口腔鳞状细胞癌进展的新机制
EBioMedicine——[11.205]
① 肿瘤组织测序表明，具核梭杆菌（Fn）普遍定植于口腔鳞癌（OSCC）中，与OSCC进展相关；② Fn常聚集在OSCC的侵袭边缘，能诱导OSCC细胞产生乳酸并驱动M2样肿瘤相关巨噬细胞形成，与OSCC的侵袭有关；③ Fn结合OSCC细胞表面的N-乙酰半乳糖胺而激活细胞自噬，下调TBC1D5表达，促进葡萄糖转运蛋白1的表达和细胞膜定位，增加葡萄糖转运，使乳酸在胞外基质中积累；④ 双靶向抑制GalNAc和GLUT1可抑制Fn诱导的OSCC进展，驱动抗肿瘤M1样巨噬细胞的形成。
【主编评语】
口腔鳞状细胞癌（OSCC）的诊断和治疗已取得很大进展，但患者的5年生存率因转移或复发而仍然很低。口腔菌群是调节OSCC进展的重要因素，而具核梭杆菌（F. nucleatum）在其中发挥的作用尚不清楚。华中科技大学同济医学院附属协和医院陈莉莉团队近日在EBioMedicine发表研究文章，指出OSCC肿瘤组织中的具核梭杆菌能够调节细胞糖酵解和胞外乳酸积累，并揭示了具核梭杆菌影响肿瘤微环境和抗肿瘤免疫从而促进OSCC发展的机制，或能够为针对性的干预OSCC提供独特的临床策略。（@芥末）
【原文信息】
F. nucleatum facilitates oral squamous cell carcinoma progression via GLUT1-driven lactate production
2023-01-27, doi: 10.1016/j.ebiom.2023.104444
中山大学：具核梭杆菌的毒力因子可促进结直肠癌转移
PLoS Pathogens——[7.464]
① 在饥饿条件下，从Fn培养上清中鉴定出一种新型毒力蛋白Fn1079（Fn-Dps）；② 重组Fn-Dps可形成十二聚体，通过铁竞争损伤红细胞；③ Fn-Dps可上调巨噬细胞的趋化因子CCL2/CCL7表达，以促进Fn在巨噬细胞内存活；④ Fn-Dps可诱导体液免疫应答，但仅有粘膜免疫后产生的高水平SIgA才可提供针对Fn的肠道保护；⑤ Fn-Dps通过CCL2/CCL7诱导的上皮-间充质转化，促进小鼠的结直肠癌转移，结直肠癌患者中普遍存在高水平的Fn-Dps抗体。
【主编评语】
具核梭杆菌（Fn）是一种关键的结直肠癌相关细菌。DNA饥饿/稳定期保护蛋白（Dps）是一种细菌铁蛋白，可在氧化应激中保护细菌DNA。中山大学的张革团队与刘万里团队在PLoS Pathogens上发表的一项最新研究结果，鉴定出Fn在饥饿条件下产生的一种新型毒力因子——Fn-Dps，后者可通过竞争铁来源，从而损伤红细胞，并通过诱导巨噬细胞表达趋化因子CCL2/CCL7，从而促进结直肠癌转移。在结直肠癌患者中，可检测到高水平的Fn-Dps抗体。（@aluba）
【原文信息】
Fn-Dps, a novel virulence factor of Fusobacterium nucleatum, disrupts erythrocytes and promotes metastasis in colorectal cancer
2023-01-24, doi: 10.1371/journal.ppat.1011096
Cell子刊：针对结直肠癌开发具核梭杆菌疫苗
Cell Host and Microbe——[31.316]
① 具核酸杆菌（F.n）可调控宿主的基因表达、增殖、自噬、凋亡等，以促进结直肠癌的发生发展；② 疫苗接种策略分为暴露前的预防性接种及暴露后的治疗性接种；③ 亚单位疫苗可根据不同具核梭杆菌亚种定制具代表性抗原，Fap2、RadD和Fad是F.n亚单位疫苗的候选抗原，诱导抗体应答以阻断肿瘤定殖及减轻免疫抑制，并诱导T细胞应答以清除已感染细胞；④ 疫苗可接种给F.n阳性的肿瘤患者，也可联合抗生素进行治疗，还应考虑F.n是否影响宿主的免疫应答。
【主编评语】
越来越多的证据表明，宿主-微生物互作与癌症的发生及进展相关，尤其是具核梭杆菌在结直肠癌的发生发展中发挥了重要作用。Cell Host and Microbe上发表的一篇评论文章，介绍了可用于结直肠癌治疗的几种肿瘤微生物疫苗，重点讨论了具核梭杆菌疫苗的开发。（@aluba）
【原文信息】
Oncomicrobial vaccines: The potential for a Fusobacterium nucleatum vaccine to improve colorectal cancer outcomes
2023-01-11, doi: 10.1016/j.chom.2022.11.014
Cell子刊：抗微生物预防性疫苗用于癌症预防
Cell Host and Microbe——[31.316]
① 抗体介导HBV疫苗的保护作用，大幅降低了全球的HBV流行率；② HPV疫苗诱导的抗体应答是亚型特异性的，大幅降低了宫颈癌等疾病的风险，但全球接种率仍有待提高；③ 针对gp350的疫苗对EBV感染导致的传染性单核细胞增多症具有保护作用，多抗原疫苗正在研发；④ HCV具高度遗传多样性且感染仅限于人类及大猩猩，无适合动物模型，导致HCV疫苗研发具不确定性；⑤ 幽门螺杆菌疫苗开发进展有限，抗原选择、接种途径、诱导抗体或细胞应答等问题仍待研究。
【主编评语】
约15%的癌症（即每年200万例）是由微生物感染引起的，97%与幽门螺杆菌、人乳突病毒（HPV）、乙肝病毒（HBV）、丙肝病毒（HCV）、EBV相关。Cell Host and Microbe上发表的一篇评论文章，介绍了针对HBV、HPV及EBV的预防性疫苗在减少相关疾病及癌症中的作用，并展望了HCV及幽门螺杆菌的预防性疫苗开发工作。（@aluba）
【原文信息】
Prospects for preventing cancer with anti-microbial prophylactic vaccines
2023-01-11, doi: 10.1016/j.chom.2022.10.016
浙大一院Cell子刊：一文读懂瘤内微生物（综述）
Cell Reports Medicine——[16.988]
① 下一代测序、免疫组化、荧光原位杂交、D-丙氨酸标记和组织培养等方法可用于探索瘤内微生物的存在和丰度；② 目前已证实多种肿瘤中存在瘤内微生物，主要是细菌，影响免疫治疗及化疗效果，影响患者预后；③ 瘤内微生物可作为新型的肿瘤诊断或预后标志物，天然细菌改造得到的工程菌、溶瘤病毒或可用于肿瘤治疗；④ 瘤内微生物研究尚且面临种群特征的准确描述、与肿瘤发展的关系、临床应用的干预措施及安全性、不同研究间一致性有待提高等挑战。
【主编评语】
近年来的研究表明肿瘤内微生物存在于多种癌症类型中，是肿瘤的重要组成部分，与肿瘤的发生、发展和转移有关，也影响肿瘤的治疗效果。浙江大学医学院附属第一医院李兰娟院士团队近日在Cell Reports Medicine发表综述文章，总结了肿瘤内微生物的特点及其在各种肿瘤中的作用，简要总结了肿瘤内微生物现有的研究方法，探讨了针对肿瘤内微生物的治疗潜力及目前面临的挑战。（@芥末）
【原文信息】
Current understanding of the intratumoral microbiome in various tumors
2023-01-17, doi: 10.1016/j.xcrm.2022.100884
郑大一附院：瘤内菌群如何影响癌症发生发展及治疗（综述）
Signal Transduction and Targeted Therapy——[38.104]
① 瘤内菌群通过DNA突变、激活致癌通路、促进慢性炎症、补体系统、起始转移等方式促进癌症的发生和发展；② 瘤内菌群通过激活STING信号、活化T细胞及NK细胞、产生三级淋巴结构、瘤内菌群衍生抗原呈递等方式增强抗肿瘤免疫；③ 瘤内菌群通过上调ROS、促进抗炎环境、T细胞失活、免疫抑制等方式降低抗肿瘤免疫并促进癌症进展；④ 瘤内菌群对抗肿瘤免疫的影响取决于菌群组成、菌群-癌症互作、癌症状态；⑤ 瘤内菌群可影响化疗、放疗及免疫治疗的疗效。
【主编评语】
郑州大学第一附属医院的Yi Zhang和Li Yang团队在Signal Transduction and Targeted Therapy上发表的一篇综述，详细介绍了瘤内菌群促进肿瘤发生发展、增强或降低抗肿瘤免疫应答、影响抗肿瘤治疗疗效的机制，并展望了利用菌群或靶向菌群治疗肿瘤的潜力。（@aluba）
【原文信息】
Intratumoral microbiota: roles in cancer initiation, development and therapeutic efficacy
2023-01-16, doi: 10.1038/s41392-022-01304-4
感谢本期日报的创作者：芥末，阿当，aluba，拍了花宝贝，XC YIN，Jack Chen，XLyasby
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