通过前面的科普，我们知道，神经内分泌肿瘤（NENs）是高度异质性的肿瘤，可以发生在全身几乎所有器官组织部位（指甲、趾甲和毛发除外），其中胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NENs）最多见，其次是肺神经内分泌肿瘤（L-NENs），而胸腺神经内分泌肿瘤（Th-NENs）则相当罕见，但由于同为胸部肿瘤，通常和肺神经内分泌肿瘤放在一起讨论：肺和胸腺神经内分泌肿瘤。
今天我们变来说说肺和胸腺神经内分泌肿瘤（L-NENs，Th-NENs）。
肺和胸腺神经内分泌肿瘤概况
肺和胸腺神经内分泌肿瘤（L-NENs，Th-NENs）包括：典型类癌（TC）、不典型类癌（AC）、大细胞神经内分泌癌（LCNEC）、小细胞癌（SCC）。其中，神经内分泌瘤（NETs）包括TC和AC，神经内分泌癌（NECs）包括LCNEC和SCC。小细胞肺癌（SCLC）通常放在肺癌（包括非小细胞肺癌和非小细胞肺癌）中讨论。
就发病率来看，小细胞肺癌发病率还是很高的，但前面说了，通常放在肺癌里面讨论，此文仅讨论小细胞肺癌之外的其他肺神经内分泌肿瘤（L-NENs）。L-NENs发病率不算很高，就占比来看，TC、AC和LCNEC占原发肺部肿瘤的比例分别约为2%、0.2%和3%。具体发病数据受制于各方面因素，中国目前这方面数据还很缺乏，欧美国家统计相对较完善，总体上L-NENs的发病率约为0.2/10万-2/10万左右；胸腺神经内分泌肿瘤（Th-NENs）则非常罕见，欧美国家发病率约0.02/10万-0.18/10万，约占胸腺肿瘤的5%左右，占所有神经内分泌肿瘤的比例不到0.5%。
总体上，神经内分泌肿瘤发病率呈现逐年上升趋势，肺神经内分泌肿瘤也不例外。是不是因为环境致癌因素增多导致发病率上升？TC和AC多见于不吸烟或少吸烟的人，女性似乎稍微比男性多一些，而LCNEC和SCLC多见于长期吸烟的老年男性患者，所以LCNEC和SCLC发病率上升应该跟吸烟很有关系。
肺和胸腺NENs与胃肠胰NENs在很多方面是有很大差别的，包括肿瘤命名、病理分类、临床诊断和治疗原则等诸多方面都不一样，因此需要区别对待。以下分别从病理分类和病理诊断、临床表现、检查手段、诊断和分期、治疗和预后、随访等几个方面进行论述科普。
肺和胸腺NENs可能有哪些症状表现？
肺NENs包括功能性和无功能性肿瘤。无功能性肿瘤的临床表现和其他的肺部肿瘤并没有太实质的区别，中央型肿瘤比较容易出现呼吸道相关的症状，比如咳嗽、咯血、胸痛、呼吸困难等，而外周型肿瘤通常较少有症状，经常是因其他原因进行影像检查或体检时偶然发现，如果已经出现明显症状通常意味着分期较晚或出现部分远处转移，比如肝转移、骨转移、脑转移等。
胸腺NENs症状也没有多少特异性，很多患者没有症状，而是在体检查体时发现，出现症状通常是由于纵隔肿瘤快速生长导致咳嗽、胸痛、上腔静脉压迫综合征等，诊断时肿瘤往往已经较大（中位大小7-8cm），超过一半的患者诊断时已分期很晚，局部晚期不可手术，或者已经出现远处转移)，比如肺转移、肝转移、骨转移、胸膜心包转移等。
最值得一说的是功能性肿瘤。由于功能性肿瘤会产生多种激素，从而导致临床相关症状。
1、类癌综合征：肺神经内分泌肿瘤患者类癌综合征发生率约为2%-5%（特别是出现肝转移时更易出现类癌综合征），胸腺则罕见有类癌综合征。发生机制是由于肿瘤分泌并释放5-羟色胺及其他血管活性物质（生物活性胺）。因此生化指标检测会有24小时尿5-HIAA（5-羟基吲哚乙酸）升高。常见的临床表现包括面颈部和上胸部皮肤潮红、腹泻、喘鸣、心脏瓣膜纤维化等。需要注意的是，肺神经内分泌肿瘤患者类癌综合征症状可能表现不典型，皮肤潮红可能非常严重且持久（持续数小时到数日），还可能同时伴有头痛、流泪、低血压、水肿等其他症状。
2、异位ACTH综合征：肺神经内分泌肿瘤患者异位ACTH综合征发生率约为1%-2%，胸腺神经内分泌肿瘤患者异位ACTH综合征发生率约为17%-30%。发生机制：肿瘤异位分泌促肾上腺皮质激素（ACTH），约40%异位ACTH综合征是由肺神经内分泌肿瘤导致，是ACTH异位生成最常见的原因。生化指标提示血清ACTH和皮质醇升高，24小时尿UFC（（urinary-free cortisol, 尿游离皮质醇）升高等。主要表现库欣综合征：向心性肥胖、皮肤紫纹、高血压、糖代谢异常、低血钾、骨质疏松等。
3、其他：功能性肺神经内分泌肿瘤是垂体外分泌生长激素释放激素（GHRH）的最常见部位，患者可出现肢端肥大症（但发生率极低）。其他罕见还有分泌胰岛素导致患者反复低血糖发作。
单独说一下“多发性内分泌腺瘤病1型（MEN1）”：这是一种常染色体显性遗传性疾病，患者容易发生甲状旁腺肿瘤、垂体前叶肿瘤和胰腺神经内分泌肿瘤，较为少见的肿瘤是肺和胸腺神经内泌瘤、肾上腺肿瘤或皮下脂肪瘤等。其中胸腺NETs是MEN1患者前纵隔肿块的最常见病因，约25%的胸腺NETs与MEN1相关，多为无功能性肿瘤，男性更多见，大量吸烟可能是发病危险因素之一。
肺和胸腺NENs病理分类和病理诊断
根据2021年第5版世界卫生组织（WHO）发布的胸部肿瘤病理分类，肺和胸腺NENs包括4类肿瘤类型，即：典型类癌（typical carcinoid, TC）、不典型类癌（atypical carcinoid, AC）、大细胞神经内分泌癌（large cell neuroendocrine carcinoma, LCNEC）、小细胞癌（small cell carcinoma, SCC）。其中，神经内分泌瘤（neuroendocrine tumors, NETs）包括TC和AC，神经内分泌癌包括LCNEC和SCC。小细胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）通常放在肺癌（包括非小细胞肺癌和非小细胞肺癌）中讨论。
病理诊断和分类标准：
1、形态学：具有神经内分泌肿瘤的形态学特征。
2、免疫组化：相关神经内分泌标志物染色。
目前还没有一种标志物可以单独有效判断神经内分泌分化，通常要使用一组抗体来综合进行结果评价。诊断肺NENs免疫组化标志物组合：突触素（Syn）、CgA、CD56、INSM1、TTF-1、Ki-67，其中前4种属于神经内分泌标志物。如当地医院无条件做放射性核素显像，对于低中级别类癌，可以加做SSTR-2和MGMT免疫组化来协助指导临床治疗；对于高级别神经内分泌癌，可加做P53和RB1免疫组化来协助临床治疗。
3、结合肿瘤坏死及核分裂指数（核分裂象数/2mm2）这两项指标进行分类。
中国肺和胸腺神经内分泌肿瘤专家共识2021版
注意：
（1）如果活检标本组织太少或组织挤压严重或坏死较明显，很难通过精确的核分裂计数进行准确的级。活检标本诊断类癌时，不建议明确区分TC和AC；活检标本中LCNEC和SCC可能受组织挤压或广泛坏死影响难以鉴别，可诊断为高级别神经内分泌癌，非特指型（NOS）。
（2）Ki-67指数在肺和胸腺NENs中不作为分级指标，但在活检小标本中，对低中级别类癌与高级别神经内分泌癌的鉴别仍有可靠价值。通常Ki-67指数在TC中＜5%，AC＜30%，而在高级别神经内分泌癌中＞30%；
（3）根据WHO分类，少数具有类癌形态学特点，但核分裂指数＞10/2mm2的神经内分泌肿瘤被归为LCNEC，建议诊断增加备注：LCNEC（具有类癌形态的高级别神经内分泌癌），以便临床个性化管理。
（4）LCNEC或SCC可与任何比例的非神经内分泌癌成分混合（命名为复合性大细胞神经内分泌癌或复合性SCC），诊断时需注明混合癌的类型、占比和分化程度。
（5）活检：外周型肿瘤可经胸穿刺活检；中央型肿瘤可行支气管镜检查钳夹活检；纵隔淋巴结活检可采用EBUS引导下经支气管针吸活检（TBNA）或纵隔镜下活检。可疑肺神经内分泌肿瘤而且局部可切除的肿瘤，或者伴有出血或激素分泌危象高风险的肿瘤，或之前活检失败的肿瘤，可在做好充分医疗准备后考虑手术，手术后病理检查明确诊断。
肺和胸腺NENs有哪些检查手段？
一、实验室检查（化验）
即生化指标的检测化验，与胃肠胰神经内分泌肿瘤不同的是，嗜铬粒蛋白A（CgA）对肺神经内分泌肿瘤的诊断以及疾病进展和预后的判断，价值有限，灵敏度较差，缺乏预测价值。
对于功能性肿瘤患赌，可检测相应的激素及其代谢产物，比如，类癌综合征患者可测定24h尿5-羟基吲哚乙酸（5-HIAA），但要注意的是，部分不典型类癌综合征患者血液中5-羟色胺或尿中5-HIAA水平正常。比如，异位ACTH综合征患者可检测血清皮质醇及ACTH、24h尿游离皮质醇（UFC），并可通过经典小剂量地塞米松抑制试验或过夜地塞米松抑制试验、大剂量地塞米松抑制试验等来协助定性及定位诊断。又比如，异位GHRH引起的肢端肥大症可检测血清生长激素、GHRH和胰岛素样生长因子1。比如异位胰岛素分泌可检测血胰岛素、胰岛素原及C肽等。
二、影像学检查
1、常规影像检查：
增强CT是原发灶影像学检查的金标准，如果有增强CT禁忌证（比如对造影剂过敏），可以行高分辨平扫CT。总体来说，CT影像检查没有很特异性的表现，仅从常规CT检查较难与其他肺和胸腺或纵隔肿瘤进行鉴别。增强MRI是肝转移和脑转移病灶的最佳检查方法。
2. 分子影像学检查（放射性核素功能成像检查）
由于部分肺和胸腺NETs表达高水平的生长抑素受体（SSTR），因此可采用放射性核素标记的生长抑素类似物（SSA）进行生长抑素受体显像（SRI）的全身成像检查。比如，镓-68（68Ga）标记的SSA正电子发射断层扫描（PET-CT），PET-CT通常使用68Ga-DOTA-TOC（酪氨酸奥曲肽）、68Ga-DOTA-Tate（奥曲肽）或68Ga-DOTA-NOC（1-NaI3-奥曲肽）。PET-CT诊断效率优于单光子发射计算机断层成像（SPECT）。但如果医院没有PET-CT，也可使用SPECT-CT。
三、其他检查
1、内镜检查：即支气管镜检查（纤气镜、电子支气管镜），主要用于中央型肺神经内分泌肿瘤通过支气管镜活检进行病理检查确诊。超声支气管镜检查（EBUS）还可以对转移的纵隔淋巴结进行活检，并有助于在手术前明确N2期或N3期疾病。
2、心肺功能评估检查：肺功能检查，用于术前风险评估，筛查是否有支气管狭窄和慢性阻塞性气道疾病。超声心动图，用于诊断和随访过程中评估是否有类癌性心脏病，尤其是手术之前的风险评估。
3、基因检测：对于有MEN1家族史或存在其他MEN1特征的患者，比如甲状旁腺功能亢进症等，应进行MEN1基因胚系突变的筛查。
肺和胸腺NENs如何诊断和分期？
和其他肿瘤一样，诊断思维和流通常包括：通过询问病史了解临床症状、通过查体发现阳性体征，借助于血或尿的化验检查、拍片检查（影像学检查），最终靠手术或活检病理学检查来确诊。
中国肺和胸腺神经内分泌肿瘤专家共识2021版
分期：肺神经内分泌肿瘤采用美国癌症联合委员会（AJCC）第8版肺癌TNM分期系统进行分期。胸腺神经内分泌肿瘤采用AJCC第8版胸腺肿瘤TNM分期系统或Masaoka-Koga (MK)分期系统分期。
肺和胸腺NENs如何治疗？
有哪些治疗手段？
一、可手术切除的患者：手术
肺神经内分泌肿瘤（L-NENs）：
健康状况和肺储备可耐受手术切除的患者，首选外科完全性切除，推荐行解剖性肺切除（首选肺叶切除，如果无法接受肺叶切除，可考虑亚肺叶切除，但楔形切除会增加肿瘤复发率）和系统性淋巴结清扫术（27%的TC和47%的AC可以出现淋巴结转移，推荐进行完全的淋巴结清扫，以准确的评估N分期，清扫范围应至少包括6组淋巴结），手术入路可以采用开胸入路，也可以采用微创入路（经胸腔镜、机器人辅助等）。
大细胞神经内分泌癌（LCNEC）的手术治疗原则目前建议参照非小细胞肺癌（NSCLC），对于可手术患者（TNM分期Ⅰ期、Ⅱ期、部分ⅢA期）应首选根治性切除。但大多数LCNEC患者由于有局部侵犯或远处转移而无法手术切除
胸腺神经内分泌肿瘤Th-NENs：
对于胸腺视经内分泌肿瘤来说，只要是潜在可根治性切除，都应首选手术治疗，手术应完整切除胸腺肿瘤、胸腺以及其周围脂肪（应整块切除胸腺肿瘤与胸腺，而不是胸腺肿瘤与胸腺分开切除），如果肿瘤侵犯纵隔胸膜、肺、心包等周围脏器，也要一并彻底切除。手术中要注意仔细检查肿瘤有无侵犯胸膜腔，探查可能存在的壁层和脏层胸膜转移，如果术中发现转移灶，也应尽可能切除。
考虑到约一半患者手术时已有淋巴结转移，所以推荐同时进行淋巴结清扫，以便准确分期，降低复发风险（但清扫范围尚无定论）。
术后辅助治疗
1、肺神经内分泌肿瘤手术后不推荐常规接受辅助化疗，典型类癌和不典型类癌术后辅助治疗都没有明确的生存获益。对于某些具有特别高复发风险的患者，比如不典型类癌N2期），可酌情考虑术后辅助治疗（辅助治疗方案可选择：替莫唑胺或达卡巴嗪为基础化疗方案，或EP/EC方案，可联合或不联合放疗）。
对于大细胞神经内分泌癌，术后也可考虑接受辅助化疗，但证据等级较低（仅有回顾性研究及一项小型前瞻性研究），术后辅助方案可按SCLC的化疗方案，即EP或EC方案，或IP/IC方案，但更倾向于推荐EP或EC方案。
2、胸腺神经内分泌肿瘤，现有研究显示术后辅助治疗无生存获益，但对于不典型类癌，可根据具体情况酌情考虑辅助放化疗（主要根据Ki-67指数、淋巴结是否转移等情况，并进行多学科讨论来决定）。对于胸腺神经内分泌癌，一般建议术后辅助化疗（方案EP或EC方案），视情况考虑加放疗。
二、不可手术切除的晚期患者
治疗目标主要是缓解症状，控制肿瘤生长，改善患者生活质量和延长生存时间。
1、没有症状和影像学检查提示肿瘤进展缓慢的典型类癌患者可暂不进行治疗，观察随访复查监测肿瘤情况。
2、抗内分泌治疗（缓解激素相关症状或综合征的治疗）
（1）类癌综合征：功能性肺NETs最常见的功能综合征，胸腺NETs罕见。由于单独针对肺和胸腺NETs的临床很少，药物推荐主要是基于伴有类癌综合征的胃肠胰NETs研究数据和指南，类癌综合征的一线治疗药物推荐长效生长抑素类似物（SSA），围手术期治疗可采用短效SSA连续静脉输注进行，以避免类癌危象。
肿瘤缓慢进展的患者，如果属于生长抑素类似物（SSA）难治性类癌综合征，治疗可以考虑：增加SSA剂量，干扰素α，5-羟色胺合成抑制剂特罗司他乙酯，帕瑞肽，原发灶和（或）转移灶的手术或局部消融治疗。
肿瘤显著进展的患者，也可考虑接受抗肿瘤增殖的治疗方法，如PRRT、依维莫司或化疗。
（2）异位ACTH分泌引起的库欣综合征：胸腺NETs最常见的功能综合征，治疗首选药物包括类固醇合成抑制剂，如美替拉酮和（或）酮康唑。难治性库欣综合征的治疗可考虑联合使用肾上腺抑制药物，包括米托坦、依托咪酯、米非司酮或11-β-羟化酶抑制剂Osilodrostat，SSA可能对少数患者有用。肿瘤进展迅速的不可切除病例，可选择双侧肾上腺切除术。
（3）其他功能综合征，比如异位GHRH分泌引起的肢端肥大症等很罕见，可采用SSA治疗。
3、抗增殖治疗（控制肿瘤生长的治疗）
主要包括生长抑素类似物（SSA）、分子靶向药物（依维莫司和索凡替尼等）、化疗、肽受体介导的放射性核素治疗（PRRT）、IFNα和免疫治疗等。
中国肺和胸腺神经内分泌肿瘤专家共识2021版
生长抑素类似物（SSAs）：临床最常用长效奥曲肽和兰瑞肽，可用于进展缓慢的SSTR阳性肺和胸腺NETs的一线治疗。
IFNα：治疗晚期肺NETs可使14%的患者疾病稳定，但不良反应限制了临床实际应用。
分子靶向药物治疗：哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂依维莫司推荐用于疾病进展的晚期肺和胸腺NETs的治疗。抗血管生成药物小分子多激酶抑制剂索凡替尼推荐用于疾病进展的晚期肺和胸腺NETs治疗。
化学治疗：方案包括链脲霉素为基础方案，比如链脲霉素联合氟尿嘧啶；达卡巴嗪或替莫唑胺为基础的化疗方案；EP或EC方案；奥沙利铂为基础的化疗方案（GEMOX方案、CAPOX方案、FOLFOX方案）。以上化疗方案可作为治疗选择，但目前还没有最佳方案推荐，因为缺少大样本前瞻性随机对照研究结果支持。
PRRT：主要包括90Y-DOTATOC和177Lu-DOTATATE PRRT，对于肿瘤病灶SRI显示阳性摄取的患者在SSA、分子靶向药物或化疗治疗进展后可考虑接受PRRT治疗。但目前在我国还没有获批。
免疫治疗：主要指免疫检查点抑制剂（ICI），研究很少，不推荐临床研究外将ICI用于晚期肺和胸腺NETs治疗。
姑息手术和局部治疗：某些情况下可考虑针对原发性肿瘤的姑息性手术，或者采取局部治疗，比如热消融技术如射频消融（RFA）或冷冻消融或支气管内治疗等。主要用于有可能危及生命的局部晚期或难治性类癌综合征患者。如果肝转移灶肿瘤负荷低，而且没有肝外转移或肝外转移可治疗，可考虑进行以治愈为目的的肝转移灶切除术。难治性伴肝转移的功能性肿瘤，也可考虑采取局部治疗（射频消融、微波消融或冷冻治疗，单纯经肝动脉栓塞、经肝动脉化疗栓塞或放射栓塞等）。对于不适合手术的早期肺或胸腺NETs患者，也可考虑立体定向外照射放疗（SBRT）。放化疗对不典型类癌更有效，但是否优于单纯根治性放疗还不确定，总体上疗效不如局限期的小细胞肺癌。全脑放射治疗（WBRT）或SBRT可用于治疗肺NETs脑转移瘤。
4、晚期肺大细胞神经内分泌癌（LCNEC）和胸腺神经内分泌癌（Th-NEC）的治疗
肺LCNEC的一线标准治疗存在争议，EP仍是首选方案，IP也可选。目前还没有公认的二线及以上治疗方案，以下药物或方案可酌情考虑：替莫唑胺单药或联合卡培他滨，或达卡巴嗪联合卡培他滨及顺铂，氟尿嘧啶或卡培他滨联合奥沙利铂或伊立替康等方案。对于一线化疗方案治疗缓解后停药超过6个月出现疾病复发进展的患者，也可考虑重新采用原方案治疗。
肺LCNEC存在EGFR或BRAF等基因突变的患者，使用相应的分子靶向药物治疗可能有效，可视情况酌情考虑。
部分肺LCNEC患者可能获益于免疫治疗（免疫检查点抑制剂）纳武利尤单抗，帕博利珠单抗等。鼓励参加临床试验。
晚期胸腺神经内分泌癌的研究数据非常有限，采用肺LCNEC相同的治疗方法。
肺和胸腺NENs能治好吗？
生存几率有多高？如何进行随访复查？
肺NETs的总生存时间与病理分类和TNM分期等有关，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ期TC或AC患者10年疾病特异性生存率分别为96%、85%、81%、59%和88%、75%、47%、18%。庆幸的是，大多数（80%以上）肺NETs确诊时为I期或II期。
大细胞神经内分泌癌（LCNEC）预后与小细胞肺癌（SCLC）差不多，即使病理分期为ⅠA期的患者，根治性切除后的生存也比非小细胞肺癌（NSCLC）更差。LCNEC的5年总生存率13%-57%，手术切除后的LCNEC3和5年生存率分别为49%-54%和45%。
与肺NETs不同，大多数胸腺NETs确诊时为Ⅲ期或Ⅳ期或Masaoka-Koga晚期，胸膜、心包、骨、肺和肝是常见转移部位。总体上胸腺NETs预后比肺NETs差，5或10年生存率分别为28%-72%或26%-60%，总生存期主要与分期（主要是肿瘤大小）和手术是否完整切除有关，手术后5年生存率为50%-70%。
高级别胸腺神经内分泌癌预后较TC、AC差，5年生存率为0-30%。
由于肺和胸腺NENs手术后可能发生局部复发或远处转移，因此手术后定期的随访复查是必要的。术后患者随访复查选择影像学检查时建议尽量选择低辐射检查手段，比如低剂量胸部CT和腹部MRI。
晚期肺和胸腺NENs患者，根据病理分类、肿瘤生长速率、肿瘤负荷和功能综合征的控制情况，建议每2-6个月进行1次影像学检查。
中国肺和胸腺神经内分泌肿瘤专家共识2021版
参考文献资料：
中国临床肿瘤学会神经内分泌肿瘤专家委员会. 中国肺和胸腺神经内分泌肿瘤专家共识[J]. 中华肿瘤杂志, 2021, 43(10):989-1000.
