间苯二酚衍生物——美白剂的一大家族。
来源 | 聚美丽
作者 | 小栗子
在化妆品行业里，美白成分一直是各品牌和企业持续关注的方向。
国家药监局于2021年12月的科普文章《浅谈美白化妆品与美白剂》中指出，在我国及日本、韩国化妆品中常用的美白剂包括：熊果苷、烟酰胺、光甘草定、苯乙基间苯二酚、抗坏血酸（即维生素C）、抗坏血酸葡糖苷、3-邻-乙基抗坏血酸、抗坏血酸磷酸酯镁、凝血酸、甲氧基水杨酸钾、红没药醇等。
在这些美白剂中，苯乙基间苯二酚——即名噪一时的“377”，实际上是间苯二酚衍生物的一种，而间苯二酚衍生物通常具有不同程度的美白效果。
实际上，除了377，有不少企业在间苯二酚衍生物类美白剂上都申请过专利，如POLA宝丽在1998年推出的、至今仍在用的Rucinol专利成分，雅诗兰黛独有的山菅兰提取物专利，以及拜尔斯道夫近年推出的强效美白剂“肽安密多”都属于间苯二酚衍生物。
美白的关键：让酪氨酸酶无法工作在解释间苯二酚衍生物是如何起到美白作用之前，我们先了解一下皮肤是如何变黑的。
首先，皮肤变黑或者出现黄褐斑、晒斑等色素沉着问题，是由于黑素的产生。而黑素的产生本质上是为了应对紫外线辐射、氧化等外界压力，以减少损害。当出现色斑时，黑素的产生是过度的。
黑素的形成整体上是一个复杂的过程，但科学家发现，在形成过程中，有三种酶起着重要的调节作用，被认为是黑素生成的关键酶：酪氨酸酶（TYR）、酪氨酸酶相关蛋白-1（TRP-1） 和酪氨酸酶相关蛋白-2（TRP-2），TRP-1和TRP-2被认为主要起到增加TYR活性的作用。
而TYR兼具酪氨酸羟化酶活性（催化酪氨酸→多巴）和多巴氧化酶活性（催化多巴→多巴醌），在TYR作用下，将原料酪氨酸催化形成多巴醌，多巴醌则是黑素形成的中间体。[1]
故我们可以通过抑制TYR的活性来阻断黑素形成。除抑制TYR活性外，抑制黑素小体向角质形成细胞转运、促进表皮层代谢等方式也可减少色素。
而间苯二酚衍生物主要的作用机制就是以不同的方式来抑制TYR的活性或减少TYR的生成，大致可以分为以下3种：
1、竞争性抑制
简单来说：一种间苯二酚衍生物在TYR看来与它要催化的酪氨酸长得很像，TYR会把这种分子误认为是酪氨酸，将其结合在催化的活性中心（酪氨酸在这里被催化成多巴）。
但是TYR结合这种分子后，并不能将其催化合成多巴醌，进一步转化成黑素，故这种分子就成功阻断了黑素的形成。
2、非竞争性抑制
在这种情况下，间苯二酚衍生物并不直接与TYR的活性中心结合，而是与TYR的其他部位结合。TYR在结合这种分子后，仍然可以与酪氨酸结合；或者TYR已经结合酪氨酸，但在没有完成催化之前仍可以结合该分子。总之该分子与酪氨酸和酶的结合互不干扰，不存在“竞争性”。
但是当这三者（酪氨酸、TYR、一种间苯二酚衍生物分子）结合在一起时，TYR也不能够继续催化酪氨酸，因此黑素的合成被中断。
3、减少酪氨酸酶的表达
上面两种方式是通过分子与酶的结合，直接抑制TYR的活性。除此之外有研究发现，某些间苯二酚衍生物在抑制酶活性的同时可以下调相关基因的表达，换句话说则是直接从源头上减少TYR的合成。
综上，简言之，部分间苯二酚衍生物有美白效果的原因为：该类分子可以通过不同方式抑制酪氨酸酶的活性或减少酪氨酸酶的产生，阻止酪氨酸酶将酪氨酸催化成黑素合成的中间体，从而减少黑素的合成，起到美白作用。
目前在化妆品中明确是间苯二酚衍生物的成分共有5种，分别是：苯乙基间苯二酚、4-丁基间苯二酚、己基间苯二酚、二甲氧基甲苯基-4-丙基间苯二酚、异丁酰胺基噻唑基间苯二酚。这些以间苯二酚作为名称后缀的成分，已经较广泛地应用在美白淡斑产品中。
图：标记处为间苯二酚结构，图源盖德化工网
闻名遐迩的“377”
“377”全名Symwhite®377，学名为苯乙基间苯二酚，是国际原料公司德之馨的研发专利，曾经因日本城野医生的一款美白淡斑精华在消费者中“出圈”。去年12月，药监局明确规定含有“377”的产品不能按普通化妆品备案，应按特殊化妆品进行备案，“377”从而更加炙手可热。
来源：据公开资料显示，德之馨当时是将欧洲赤松松塔中的天然美白成分银松素进行化学改性，从而开发了这一项新原料。
作用方式：非竞争性抑制酪氨酸酶活性
国内相关法规：限特殊化妆品使用，限量为0.5%。
部分功效评价：
1、在着色的3D皮肤模型MelanoDerm中，应用0.1%的苯乙基间苯二酚培养14天，处理结果显示几乎完全抑制细胞的黑素合成。
2、对12名亚洲受试者进行的体内测试证明，0.5%的苯乙基间苯二酚可以有效地使人的皮肤变白。
声量较大的城野医生的美白淡斑精华，377的添加量据称达1.8%，在包装上更是直接将显著的“377”字样打在瓶身。其实很多国际品牌像兰蔻、伊丽莎白雅顿、巴黎欧莱雅等的美白产品中都有添加377，添加含量上各不相同。
国货中，肌肤未来的377美白焕亮精华液就有淡斑美白特证，除添加377外，也另外添加了凝血酸、烟酰胺、光甘草定、两种抗坏血酸衍生物等美白成分，共同起效。
图：城野医生美白淡斑精华（左）、肌肤未来377美白焕亮精华液（右），图源天猫旗舰店
4-丁基间苯二酚，效果是377的6倍？
4-丁基间苯二酚曾被认为是四种常见间苯二酚衍生物（另三种：苯乙基间苯二酚、己基间苯二酚，二甲氧基甲苯基-4-丙基间苯二酚）中最强的美白剂。有研究曾对其中3种分子的美白效果做过人体功效评价：
研究人员邀请14名老年志愿者（55~60岁，女性）每天使用2次含有0.3%的4-丁基间苯二酚、0.3%的己基间苯二酚和0.5%的苯乙基间苯二酚制剂治疗老年斑。8周后，结果显示：4-丁基间苯二酚能显著减少老年斑，效果明显优于己基间苯二酚和苯乙基间苯二酚。
来源：1998年，日本化妆品品牌POLA宝丽所推出的Rucinol专利。（据查询，发明专利权期限为20年，目前该专利已过期）
作用方式：竞争性抑制酪氨酸酶活性
国内相关法规：目前市面产品的最大使用浓度为2%。已收录于《已使用化妆品原料目录》（2021版）
部分功效评价：
Kolbe等人[2]将氢醌、熊果苷、曲酸和4-丁基间苯二酚的美白性能进行过系统性对比研究，测试了4种美白剂对人酪氨酸酶活性的抑制作用，以及在人造皮肤模型MelanoDerm中抑制黑素生成的效果，实验结果显示4-丁基间苯二酚比377强6倍多，比曲酸强24倍，比熊果苷强310倍。
除POLA自己的产品中有用到该成分外，优色林曾经（现在其美白产品中的美白成分已被自家专利取代）有一款美白淡斑精华的主要美白成分就是4-丁基间苯二酚，另外NOREVA、意大利品牌俪纳斯等美白产品中也有添加。
国货品牌中，吾相的焕颜精华霜也添加了2%的4-丁基间苯二酚，这款产品被网友称为“吾相大白罐”，小红书等社交品牌上也有不少网友晒出自己的测评结果。其在进行产品宣传时，也以4-丁基间苯二酚为主要美白成分作为宣传重点。
另外半亩花田的一款身体乳中也有添加4-丁基间苯二酚。
图：吾相大白罐（左）、半亩花田身体乳（右），图源于天猫旗舰店
最初用于“虾类褐变”的美白剂
己基间苯二酚在化学结构式上应准确称为4-己基间苯二酚，是一项从“食品添加剂”跨界而来的美白剂。
来源：最初该物质被用于防止虾类褐变。研究人员自1991年就发现己基间苯二酚是虾中酪氨酸酶的有效抑制剂，可抑制虾类黑斑的形成和黑变病，且抑制力强，安全性高，后来逐渐作为美白成分应用在化妆品中。
作用方式：竞争性抑制酪氨酸酶活性
国内相关法规：目前市面产品的最大使用浓度为1%。已收录于《已使用化妆品原料目录》（2021版）
部分功效评价：
有研究报道，通过15位受试者的临床测试（每天早晚使用试验制剂，为期8周）发现，含0.5%己基间苯二酚的乳液与含2%氢醌的乳液，两者皮肤美白效果相当，测试期间两组制剂均未观察到不良反应。
美国品牌Replenix珞蓓诗的一款美白精华乳中添加了2%的己基间苯二酚，据称，权威机构检测数据显示，使用4周后色斑部位黑色素含量下降13.6%，颜色提亮30.19%。
国货中百植萃的莹肌焕颜精华液中也添加了0.3%的己基间苯二酚，另配以5%的烟酰胺和3%的羟乙基哌嗪乙烷磺酸以提亮肤色。
图：Replenix珞蓓诗美白精华乳（左）、百植萃莹肌焕颜精华液（右），图源天猫旗舰店
雅诗兰黛从植提中分离的美白剂
二甲氧基甲苯基-4-丙基间苯二酚是雅诗兰黛集团的一项独家专利，最初是从植物提取物中发现的，但目前原料生产主要依靠化学有机合成。
来源：从药用植物山菅兰（Dianella ensifolia）提取物中分离得到，由于该化合物的相对分子质量是302，故对外宣称CL-302，商品名为Nivitol™，起初宣传时是采用山菅兰提取物为名，后才以二甲氧基甲苯基-4-丙基间苯二酚的名称出现在成分表中。
作用方式：目前查询到的资料显示，跟抑制酪氨酸酶活性中的多巴氧化酶活性相关。（披露的相关资料较少）
国内相关法规：目前市面产品的最大使用浓度为0.2%，已收录在《已使用化妆品原料名称目录》（2021版）
部分功效评价：
有研究将小鼠黑素瘤细胞B16-F1的匀浆用不同浓度的CL-302和曲酸处理，在抑制酪氨酸酶活性方面，其抑制结果比曲酸强22倍。
由于该原料为雅诗兰黛的独家专利，故只有雅诗兰黛集团旗下品牌的产品添加，如倩碧、海蓝之谜、TOM FORD等，其中倩碧的302镭射瓶淡斑精华为众多消费者所熟知，产品宣传中的302就是指这项独家原料专利。
图：倩碧302镭射瓶，图源天猫旗舰店
被称为“地表第一强美白剂”
肽安密多（THIAMIDOL）学名称为异丁酰胺基噻唑基间苯二酚，是拜尔斯道夫近年来开发出的一项新原料，网上有声音称其为“地表第一强”美白剂，这种说法来源于一篇拜尔斯道夫发表的论文[3]。论文中显示，研究人员对比了市面上常用的美白成分比如4-丁基间苯二酚、377、熊果苷、氢醌等抑制人酪氨酸酶的效果。
单从抑制酪氨酸酶的数据来看，肽安密多的抑制情况是第二名4-丁基间苯二酚的20倍，第四位377的120倍，第三位是己基间苯二酚，曲酸、氢醌、烟酰胺在抑制酪氨酸酶活性方面表现得并不良好。
拜尔斯道夫这项实验的一个突出点在于：在进行分子筛选和比对各种美白剂对酪氨酸酶活性的抑制情况时均采用了人酪氨酸酶。
由于商业化生产的人酪氨酸酶比较少，在过去许多相关实验中，研究人员往往采用的是蘑菇酪氨酸酶。但是蘑菇酪氨酸酶活性中心的氨基酸序列与人酪氨酸酶并不相同，结构不同可能会影响分子的结合情况，故以蘑菇酪氨酸酶进行检测的实验结果未必准确。
拜尔斯道夫是利用基因技术生产出重组人酪氨酸酶，在重组人酪氨酸酶下进行的实验情况与人体情况更为相似，也更具说服力。
来源：拜尔斯道夫利用重组人体酪氨酸酶从50000种化合物的库中筛选出的成分
作用方式：据目前相关资料显示，仅指明是酪氨酸酶活性抑制剂
国内相关法规：目前仅在药监局官网中搜寻到一条2018年6月的相关信息：拜尔斯道夫德国总部申请的化妆品新原料卫生行政许可（进口）JHZYL1500003异丁酰胺基噻唑基间苯二酚未获得批准。
部分功效评价：研究人员使用0.2%浓度的肽安密多测试对人体色斑的淡化效果，分别在第4、8、12周评估色斑的变化，发现色斑可以显著变淡。
拜尔斯道夫旗下的妮维雅和优色林的部分美白产品中都有添加，如优色林光引美白精华、妮维雅630淡斑焕白精华。
图：优色林光引美白精华（左）、妮维雅630淡斑焕白精华（右），图源天猫旗舰店
这些天然分子中亦有“间苯二酚”以上提到的成分均以含间苯二酚的名称出现在成分表中，可被归类为间苯二酚衍生物，且都是通过抑制酪氨酸酶活性起作用。但除此之外，一些以植物命名的天然成分，其分子结构式中亦有间苯二酚结构，且实验显示也能抑制酪氨酸酶活性。
一个是一度被誉为“美白黄金”的光甘草定（详情请点击：《 比维C、烟酰胺美白效果更强，光甘草定有哪些应用特点？丨成分特辑7》），其分子中也有间苯二酚结构。目前研究发现，光甘草定对酪氨酸酶的抑制表现为可逆的非竞争性抑制。[4]
图：光甘草定结构式，图源盖德化工网
现在光甘草定已收录在《已使用化妆品原料名称目录》（2021版）中，但无浓度要求显示。在一些体外实验中显示，其对酪氨酸酶活性的抑制效果强于烟酰胺和VC乙基醚。也有科学家将其与曲酸，熊果苷在斑马鱼实验中进行对比，能显示出良好的淡斑效果。
除光甘草定外，白藜芦醇的分子中也存在间苯二酚结构，白藜芦醇的功效不局限于美白，但从产生美白效果的作用机制来看，白藜芦醇被发现也是通过抑制酪氨酸酶活性来减少黑素生成的。
图：白藜芦醇结构式，图源百度百科
有科学家研究发现：白藜芦醇是一种非肽类内皮素拮抗剂（白藜芦醇和内皮素的关系表现为此消彼长），而内皮素-1可以提高黑素细胞的酪氨酸酶（TYR）活性以及增加酪氨酸酶（TYR）和酪氨酸酶相关蛋白-1（TRP-1）的表达。这种观点认为，白藜芦醇是“间接”对酪氨酸酶起抑制作用的。
目前白藜芦醇也已经收录在《已使用化妆品原料名称目录》（2021版）中，市面产品的最大使用浓度为5%。
关于白藜芦醇的美白功效评价，曾有项目招募40名面部光老化女性受试者，随机分为治疗组及对照组，每组20名，连续12周分别涂抹白藜芦醇或基质，于使用前、后不同时间点，测量皮肤颜色及含水量。
结果显示，白藜芦醇组受试者的黑素指数均值较试验开始前明显下降，黑素指数差值显著低于对照组。医师评价约65%的受试者皮肤亮白程度获得了中度至明显的改善，约60%的受试者对疗效满意。
上述提到的城野医生的377美白淡斑精华，以及Replenix珞蓓诗的一款美白精华液也有添加白藜芦醇。
另外，前不久至本在公众号发布的一项红景天苷-pIus的研究进展显示，其尚在研究阶段的红景天苷-plus的结构中亦有间苯二酚结构（红景天苷并无间苯二酚结构，修饰后的plus版有），据文章称，这样的分子结构不仅保留了对酪氨酸酶的转录抑制作用，更增强了对酪氨酸酶的活性抑制作用。
图：红景天苷-plus结构式，图源至本美肌课堂公众号
以生物化学的视角来看，结构决定功能，间苯二酚结构可能跟酪氨酸酶的活性存在一定联系，有间苯二酚结构的物质因此也成为了美白剂的一大“家族”。未来在这个家族里——以植物活性成分角度或者在相关结构物的尝试筛选中，可能会发现更多有效且安全的美白成分。
参考文献：
[1]于承仟, 徐学刚, 李远宏. 苯乙基间苯二酚的研究应用进展[J]. 中国皮肤性病学杂志, 2020, 34(6):4.
[2]Kolbe L，Mann T，Gerwat W，et al. 4-n-butylresorcinol，a highly effective tyrosinase inhibitor for the topical treatment of hyperpigmentation
[3]Mann T, Gerwat W, Batzer J, Eggers K, Scherner C, Wenck H, Stäb F, Hearing VJ, Röhm KH, Kolbe L. Inhibition of Human Tyrosinase Requires Molecular Motifs Distinctively Different from Mushroom Tyrosinase. J Invest Dermatol. 2018 Jul;138(7):1601-1608.
[4]骆从艳, 慕春海, 王园姬,等. 光甘草定抑制酪氨酸酶及体外抗氧化活性的研究[J]. 中药材, 2010(11):5.
信息来源：汀兰生物公众号，至本美肌课堂公众号，国家药监局科普文《浅谈美白化妆品与美白剂》，《已使用化妆品原料名称目录》（2021版）
视觉设计：乐乐
微信排版：高高
责任编辑：木头
