12月7日，欧洲生物制药公司Emergence Therapeutics宣布完成8700万欧元A轮融资，用于推进新型抗体偶联药物ETx-22的临床概念验证并开发其他ADC项目。这条新闻乍一看，或许只是每日看到的众多医药融资事件中的普通一起，但是背后却大有深意。
根据官网和融资新闻披露的信息，Emergence目前的管线中应只有这唯一一款靶向Nectin-4的ADC药物ETx-22。更神奇的是，构成ETx-22的三个部件，包括抗体、毒素、连接技术，均是由Emergence从3家机构分头引进（license in），然后自己整合组装了一款ADC产品，并凭此完成了高额融资。
具体拆分来看，ETx-22药物中的anti-Nectin-4抗体源于法国马赛癌症研究中心Marc Lopez 博士实验室。Emergence通过技术转让和合作协议获得了一系列Nectin-4 抗体专有权。改良后的单克隆抗体实现高度特异性，具有不结合皮肤表达的Nectin-4等优势，有望避免脱靶引起的有害毒性，这也是导致上市药物剂量限制毒性的原因。
ETx-22的毒素来源于Heidelberg Pharma。Emergence在签署许可和合作协议之后获得了鹅膏蕈碱（Amanitin）和相应的偶联技术（ATAC）。鹅膏蕈碱是一种来自有毒的绿色死帽蘑菇双环八肽，是真核转录（RNA聚合酶II变构抑制剂）高效特异抑制剂。鹅膏蕈碱通过抑制DNA转录过程（RNA），不论肿瘤细胞是处于增殖还是静息状态，都能展现抑制活性。这一点，与目前ADC药物中主流应用的MMAE、MMAF、Dxd等不同（仅对增殖状态有效），这种独特的作用机制及不同作用位点又赋予α-鹅膏菌素具有克服耐药性和改善患者预后的潜力。
ATAC技术主要是采用THIOMAB抗体，使用基因工程技术在抗体特性位置插入半胱氨酸残基, 然后将半胱氨酸上的巯基和马来酰亚胺反应，定点偶联至抗体。
不过，Emergence对Linker和鹅膏蕈碱又进行了修饰，所用的PSARlink ™修饰技术同样是通过许可授权合作从Mablink Bioscience获得的。抗体偶联药物开发的诸多挑战与其偶联的细胞毒药物有关，通常疏水分子连接到抗体后会改变抗体的药学性质，会促进ADC（尤其是DAR较高的ADC）聚集和非特异性内吞，从而产生脱靶效应。Mablink的 PSARlink ™技术平台在连接子上增加了一个基于内源性肌氨酸的多肽，能够掩盖疏水性细胞毒药物，显著改善ADC的药学性质，即使当DAR值为8时，也能保持天然抗体的药代动力学（PK）特性。
Emergence在使用PSARlink™技术时，用鹅膏蕈碱替换掉MMAE。鹅膏蕈碱的释放基于β-葡萄糖醛酸酶敏感接头，在肿瘤中裂解分离。
由上述可见，Emergence Therapeutics是通过多项License in合作才得以完成ETx-22的最终“组装”，而这款凝聚了Emergence大量创新思路和智慧“组装版”ADC也获得了众多知名风投机构的青睐，足见资本市场对这款药物的认可。
不过风投机构对其8700万欧元的投资背后，也更看重Emergence Therapeutics这家公司的后续产品管线拓展空间。
Nectin-4是结合素家族的一种跨膜蛋白，作为细胞粘附分子参与瘤变。随着FDA批准Padcev（enfortumab vedotin）用于治疗尿路上皮癌，该靶点已经完成了临床确证。Nectin-4在多种实体瘤上高度表达，包括尿路上皮癌、乳腺癌、胃癌和肺癌等，在正常皮肤中只有较低至中等程度的表达。然而，正是这种正常组织中的低表达，会导致药物的脱靶毒性，如皮肤角质层表达Nectin-4会导致皮疹、瘙痒、皮肤干燥等副作用。
Emergence手握一系列Nectin-4抗体的专有权，可以从中筛选出高特异性优势抗体以避免脱靶毒性，同时可以通过THIOMAB技术在特定位置引入半胱氨酸残基，达到定点偶联并形成精准唯一的DAR。从Heidelberg（其也有自己的鹅膏蕈碱ADC）引入新型毒素使用权，不甘于仅靶向增殖癌细胞，又通过PSARlink技术筛选适合鹅膏蕈碱的多聚肌氨酸臂亲水性掩蔽部分（PSAR），改善ADC 的药理特性。采用不可裂解偶联技术，使用血浆稳定接头来防止过早解偶联，从而降低非特异性毒性，又基于β-葡萄糖醛酸酶敏感接头，在肿瘤中特异释放。
总之，Emergence原本没有技术平台，却在一通神操作之后，拥有了自己的技术平台。Emergence这家公司的案例，给license in这一商业模式赋予了新的内涵，也为中国企业怎么做license in指示了新的道路。
中国药企license in的变局
License in这种加快海外创新药在国内上市可及的商业模式，近两年似乎在国内遭遇了很大的争议。
一方面，License in模式在早期助力了一批代表型公司的成长和壮大，但是在狂热资本的驱动下，似乎变成了一种利益导向的生意，这也已经引发科创板修改上市规则，挡住了“攒局”者冲刺IPO的幻想。另一方面，从市场竞争来看，License in又在一定程度上又形成了内卷，被人当做了创新药同质化的“替罪羔羊”。
更激进的质疑声音甚至认为：从创新角度而言，License in模式下的创新药多数是进入临床阶段的产品，引入方鲜有介入药物早期开发，对于产品的特性只能全盘接收。在临床开发阶段，大多又是按照原研公司的范例开展，甚至一项桥接研究便可申报上市。因此，主打License in模式的初创企业不能被归属于创新药企业。
以上观点，虽然指出了问题，但对license in模式一刀切的评价却也显得有失偏颇。需要认识到，单纯引进某个产品进行快速临床开发已经是国内License in的传统形式。时至今日，国内企业做license in的内涵也丰富了许多，并且类似Emergence Therapeutics操作的License in动作也已经显示迹象，尤其在今年越加频繁。比如：
- 上海美雅珂与上海津曼特就人源抗EGFR抗体达成授权专利合作，获得其EGFR抗体进行ADC药物的开发、制造及商业化权益；此后，又与Synaffix先后达成两项授权合作，获得其ADC技术的使用权利。
- 2021年，再鼎医药达成4项技术平台类合作，获权使用相关技术或平台开发创新药产品。
- 2021年，信达生物也与Synaffix、Bolt Therapeutics等公司合作，引进抗体偶联技术，布局产品开发平台。此前，信达生物已获得岸迈生物Fabs-in-tandem免疫球蛋白(FIT-Ig®)平台使用权。
- 2021年，华东医药入股诺灵生物，宣布将利用其专利平台技术，打造华东医药ADC产业链生态圈。收购浙江道尔生物科技有限公司75%股权，成为其控股股东，获得6款创新产品和4大技术平台（包括PEG化修饰技术平台）。值得注意的是，诺灵生物的ADC技术和道尔生物PEG化修饰，也是类似于PSARlink ™技术中多聚肌氨酸臂亲水性掩蔽部分，可以用来改善ADC药物的整体疏水性质。
毫无疑问，技术的引进与产品的引进不同，更能融入引进方的智慧和创新，实现Emergence般的创新发展和迭代进步，最终转化为企业的新型技术创新平台，成为持续输出创新产品的源动力。
License in背后的技术创新思路
在“言必称技术平台”的当下，license in会不会又把“技术平台”这个概念给玩坏了呢？这个问题只能后期讨论了。不过Emergence Therapeutics这种引进技术再整合创新的案例，确实可以给中国公司如何做license in以及做创新药提供新的思路。
7月25日，医药魔方Pro公众号报道了LP-184（一种处于临床前阶段的DNA烷化剂）治疗胰腺癌的临床前数据。众所周知，胰腺癌被称为“癌中之王”，切实存在着临床未满足，当前治疗药物多是以化疗为主，创新药突破少。LP-184的临床前数据显示，在8周内能够显著且快速地使胰腺肿瘤异种移植小鼠的肿瘤缩小90%以上，而未治疗的小鼠在8周内肿瘤体积增长了11倍以上。遗憾的是，LP-184只适用于PTGR1酶高表达的瘤种。
造成这种结果的原因是，LP-184只有在PTGR1酶的催化下转化为活性代谢物而发挥疗效。那么，为什么不能直接使用活性代谢物，毕竟已经存在活性代谢物开发为药物的成功案例。对于LP-184活性代谢物而言，或许是ADMET方面存在缺陷，无法成药。ADC药物的出现，为解决这方面的问题提供了一条思路，如抗体降解偶联药物。
半乳糖凝集素9（Galectin-9）在乳腺癌和胰腺癌以及胆管癌中高度表达，Galectin-9与T细胞（PD-1）、巨噬细胞（Dectin 1）相互作用以躲避免疫系统杀伤并促进肿瘤形成。LYT-200是目前临床中唯一的单抗药物，按照Fast follow策略，自然可以继续开发Galectin-9单抗，用于胰腺癌治疗的临床开发。
但是，按照Emergence的策略，我们便可以做以下假设。通过引进LYT-200权益，用于开发ADC药物。随之而来的问题是，Galectin-9是否具有内吞功能，多家公司具备相应的能力和平台技术可以验证。在确定Galectin-9具有内吞能力之后，对于国内企业开发ADC药物而言，已经不是难题。如果Galectin-9没有内吞能力，其实也可以采用Avacta从Tufts University引进的preCISION等相似的技术，通过肿瘤微环境中特异酶切割在胞外释放细胞毒药物。
胞外释放也正是靶向胞外先天免疫效应器或通路的抗体免疫刺激偶联药物(ISAC)应该考虑的问题，或不应跟随内吞靶标抗体在肿瘤细胞胞内释放。至此，我们也利用LYT-200和LP-184活性代谢物形成了类似Emergence策略的产品，而并不是单纯引进LYT-200。即使LYT-200临床失败，只要安全性和靶向性没有问题，LP-184活性代谢物又为新产品的成功提供了新保障；相较于LP-184，这款ADC药物又能形成差异化的患者群体。
当然，Idea is cheap, 一切需要数据的支持，这个假设仍存在一些问题需要进一步验证。其实，这也正是Emergence公司License in模式的魅力，展现引入方的智慧和创新。同时，又摆脱了License in “糟粕相间，真伪相乱，而披沙拣金，有时获宝”的命运。
参考资料：
[1]https://heidelberg-pharma.com; https://www.mablink.com/; https://emergencetx.com/
[2]DrugDiscovery Today: Technologies,Volume 27, July 2018, Pages 21-39
[3]Journal of Controlled Release, Volume 220, Part B, 28 December 2015, Pages 660-670
[4] Chem.Sci., 2019, 10, 4048; Pharmaceuticals 2021, 14, 247
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