在美国空军的前身美国陆军航空队1942年8月开始前往英国执行战略轰炸时，许多军事专家和高级军官都认为，拥有重火力和坚固机身的战略轰炸机能够突破对方的拦截，对敌方腹地带来毁灭性的破坏。在刚刚开始时，由于规模较小，美国陆军航空队确实损失不大，在整个1942年，美国航空部队的损失率在2%左右。
不过到了1943年，随着轰炸规模的展开，美国人发现之前的理论假设是错误的。特别是当德国空军从东线将战斗机部队抽调回来后，情况变得越来越糟糕。美国陆军航空队试图执行深入德国境内的空袭行动，然而被回防的德国空军战斗机和高射炮部队重创。比如1943年8月的施韦因富特-雷根斯堡轰炸行动中，参战的376架B-17损失了足足60架，还有55-95架受伤，德军仅有25-27架战斗机被击落。而10月14日的行动中，291架轰炸机有多达77架被击落，损失率高达26%。换言之，只需要打4次这样的战役，美国第八航空队的轰炸机部队就要从编制中抹去。
施韦因富特上空的B-17F
当时美军主力是P-47和P-38战斗机，P-47是高空战斗机，航程并不远，即便装上副油箱也只能维持到德国东部的航程。P-38被日军称为“双体恶魔”，航程稍远，但也只能勉强飞到柏林，而且在与德军单发战斗机的狗斗中处于劣势。在大部分时候，可怜的轰炸机们需要有大半的航程处于无战斗机保护的情况，承受德国战斗机和高炮的摧残。美国人为此禅精竭虑，连“护航轰炸机”的概念都想出来了，还生产了一批YB-40护航轰炸机，这类飞机安装了多达14-18挺机枪，但是效果依然不理想，还存在着投弹后无法跟上其他轰炸机的问题，最后不得不取消。
给轰炸机不停装机枪并没什么用
P-51B的出现终于改变了情况。P-51B拥有184加仑（696.5升）的内油，还可以携带150加仑（567.8升）的副油箱，有些还增加了85加仑（321.7升）的内油箱，让滞空时间长达4小时45分钟，作战半径可以达到600英里（965.6公里），完全可以从英国飞到布拉格。在这种情况下，P-51依然具有良好的机动性能，可以与德国的战斗机展开空战，有效地掩护美军轰炸机对德国目标进行空袭。
P-47、P-38和P-51的作战半径比较
在意大利的P-51B战斗机部队
1944年2月20-25日，美军发动了“争论行动”（Operation Argument），针对德国飞机制造业进行决定性的空袭，P-51首次以护航战斗机的角色参战。在行动期间，美军第十五航空队损失了90架重型轰炸机，第八航空队损失了157架，英国皇家空军损失了131架轰炸机，此外还有28架战斗机被击落，有2000名空勤人员阵亡或被俘。尽管盟军损失依然非常惨重，但P-51的参战让德国空军一下子付出了巨大的损失，有多达355架德军飞机被击落，近100名飞行员阵亡，德军战斗机部队的实力缩水了一半，而且飞机制造能力也被重创。一般认为，西欧的制空权就是在这次行动后易手的，因为此后，德国空军每个月只能补充26名左右的飞行员。
1944年中旬的P-51D
P-51的参战一下子改变了空战的局势。P-51的最大优势是，具有很大航程的同时还有良好的飞行性能。一方面，P-51相对于重型双发战斗机有着显著的机动性优势，德军之前常用的Bf110战斗机、Me410战斗机一下子就在护航战斗机的空战中落败。此后，单发战斗机Fw190也在与P-51的空战中频频吃亏，很难真正完成拦截行动。此外，由于拥有了很大的航程，P-51甚至有能力对德国空军的机场发动攻击，他们以小分队的形式频频袭击德军机场，击落正在起降和训练的德国战斗机，或者扫射机场破坏停在机场上的德军飞机。德军的压力大幅度提高，同时进行训练的时间越来越短。到1944年，德国空军只能维持每年200小时的训练时间和25小时的出勤时间，英国空军却可以维持330小时训练时间和100小时出勤时间，美国空军更足足有400小时训练时间和160小时出勤时间。德国空军的飞行员越来越菜，而盟军的菜鸟飞行员却越来越强。
Me410在拦截美军轰炸机，在1944年，这些战斗机只能夜间出动了
1944年2月，德军损失了33.8%的单发战斗机和17.9%的飞行员。尽管补充了一定数量，但德军在4月又损失了56.4%的战斗机和21.7%的飞行员。到了5月，又有25%的飞行员在作战中阵亡或负伤。仅仅1944年1-5月，德军就有2262名飞行员阵亡，这一数字远超德国的补充能力。1944年6月盟军发动诺曼底登陆战役时，德国空军基本被逐出西欧的天空。到了1944年11月和12月，德国高炮的战果早已超过了战斗机部队，而11月26日的防空作战中，德国空军被重创，多达119架战斗机被盟军击落，60名飞行员阵亡32人受伤，盟军仅仅损失了25架战斗机和6架轰炸机。这一切，P-51扮演了非常重要的角色，如果没有P-51，诺曼底登陆可能还要推迟一段时间。整个大战中，P-51击落了4950架德军飞机，是所有盟军战斗机型号中战果最多的。
P-51D
在二战后，P-51仍然在多国服役多年，其中解放军在建军之初拥有39架P-51D战斗机。后来解放军全面换装苏制战斗机，从后勤角度考虑将这批P-51D退役。但是但从性能上说，P-51D是要好于解放军后来装备的拉-11战斗机的。
中国人民革命军事博物馆里的P-51D
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