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一、哮喘和COPD成主要慢病死因，诊疗形势严峻
慢性呼吸系统疾病是我国居民第三位慢病死因。根据《中国居民营养与慢性病状况报告（2015）》，我国2012年慢性病死亡率已达533/10万人，慢性病死亡占比高达86.6%，其中慢性呼吸系统疾病死亡率68/10万人，占比12.8%，已成为我国居民第三大慢病死因，仅次于心脑血管疾病和肿瘤。哮喘和慢性阻塞性肺病（ChronicObstructivePulmonaryDisease，COPD）是最为常见的慢病呼吸系统疾病，患者基数庞大，诊疗形势严峻。
1.1、哮喘发病率呈上升趋势，控制率仅4成
哮喘是一种常见的气道慢性炎症性疾病，受环境和遗传因素共同作用。哮喘临床表现为反复发作的喘息、气急、胸闷或咳嗽等症状，常在夜间及凌晨发作或加重，同时伴有可变的气流受限和气道高反应性，随着病程的延长可导致一系列的气道结构改变，即气道重塑。近年来临床逐渐认识到哮喘是一种异质性疾病，患者个体的过敏体质与外界环境的相互影响是发病的重要因素，发病机制大致可概括为气道炎症-免疫机制、神经调节机制和遗传机制。
我国哮喘发病率呈上升趋势，控制率仅4成。目前全球哮喘患者至少有3亿人，中国约3000万人。根据2010年CARE研究，我国14岁以上人群哮喘患病率约1.24%。另根据2010年全国儿科哮喘协作组调查，我国城市0-14岁儿童总体患病率为3.02%，其中3-5岁学龄前儿童最高，达4.15%。我国哮喘发病率呈上升趋势，如2010年北京、上海、广东、辽宁14岁以上哮喘发病率较2000-2002年分别提升147.9%、190.2%、14.5%和20.7%。但2010年我国哮喘控制率仅为40.5%，仍低于发达国家2005年左右水平。
1.2、COPD患者人数超1亿，老龄化加速患病率提升
慢性阻塞性肺病是一种常见的以持续性呼吸道症状和气流受限为特征的疾病，呼吸道症状主要包括呼吸困难、咳嗽和咳痰等。慢阻肺是环境因素和遗传因素相互作用的结果，通常与有毒颗粒或气体的显著暴露引起的气道和（或）肺泡异常有关，吸烟是引起慢阻肺主要的危险因素。另外，个体基因异常、肺发育异常及加速老化等也可促进慢阻肺的形成。
我国高吸烟率加剧慢阻肺发病率提升。2015年全国烟草流行病学调查数据显示，我国人群吸烟率为27.7%，虽与2010年比无显著变化，但由于人口总数增长，吸烟者增加1500万人。我国男性吸烟率52.1%，女性为2.7%，但吸烟率在年轻女性中可能存在显著上升趋势。相同烟草暴露下，女性慢阻肺患者的小气道病变较男性更为严重。此外，我国工作场所和家庭二手烟暴露率高达54.3%和57.1%，被动吸烟也会导致呼吸症状和慢阻肺。
我国COPD患者超1亿人，患病率随年龄增加。据全球阻塞性肺病负担研究评估，2015年全球慢阻肺成人患者1.75亿人，死亡患者320万人；≥40岁人群的患病率约为11.7%，较1990年增长44.2%。而根据最新的慢阻肺流行病学调查，我国20-39岁人群慢阻肺患病率为2.1%，≥40岁人群患病率为13.7%，而70岁及以上老年人患病率高达35.5%。据此患病率计算，我国慢阻肺患者已超过1亿人。同时，随着吸烟人数增加、空气污染以及老龄化趋势，我国慢阻肺患病率仍将保持快速上升趋势。
1.3、哮喘和COPD是两种不同的疾病
尽管在气流受限和呼吸道高反应性等方面存在诸多重叠和相似之处，但哮喘和COPD仍是两种完全不同的疾病，两者在气流受限可逆性、炎症类型、发病年龄、病理特征等方面具有显著区别。如哮喘气流受限大都可逆，而COPD多是持续性气流受限；哮喘主要炎症细胞是支气管壁浸润的嗜酸粒细胞及CD4 T淋巴细胞，COPD的主要炎症细胞则为支气管腔及腺体导管内中性粒细胞及气道壁CD8 T淋巴细胞；哮喘多在儿童期发病，而COPD发病年龄通常在40岁以上等等。
2.1、哮喘和COPD用药以吸入性糖皮质激素和支气管舒张剂为主
哮喘虽然不能治愈，但长期规范化治疗可使大多数哮喘患者达到良好或完全的临床控制，减少复发乃至不发作。治疗哮喘的药物分两类：一种是控制类药物，即需要每天使用并长时间维持应用的药物，包括吸入性糖皮质激素（ICS）、ICS/长效β2受体激动剂（ICS/LABA）、全身性激素、白三烯调节剂（LTRA）、缓释茶碱、抗IgE单克隆抗体等；另一种是缓解类药物，急性发作时使用，主要通过迅速解除支气管痉挛来缓解哮喘症状，以支气管舒张类药物为主，包括速效和短效口服β2受体激动剂（SABA）、ICS/福莫特罗、全身性激素、吸入型抗胆碱能药物、短效茶碱等。
吸入性糖皮质激素（ICS）是目前治疗哮喘最有效安全的控制类药物。ICS可有效控制气道炎症、降低气道高反应性、减轻哮喘症状、改善肺功能、提高生命质量、减少哮喘发作的频率和减轻发作时的严重程度。常见的ICS主要有二丙酸倍氯米松、布地奈德、丙酸氟替卡松等。
COPD治疗以支气管扩张剂为核心。支气管扩张剂通过改变气道平滑肌的张力引起气道扩张，规律使用可有效预防或减轻COPD症状，主要包括β2受体激动剂和抗胆碱能拮抗剂。根据GOLD推荐，COPD起始治疗通常以长效β2受体激动剂（LABA）和/或长效抗胆碱能拮抗剂（LAMA）为主，对于中度至极重度COPD患者，ICS联合LABA改善肺功能和健康状况及减少急性加重较单药有效。
β2受体激动剂：通过激活β2肾上腺素受体，进而增加cGMP并功能性拮抗支气管收缩，使气道平滑肌舒张。β2受体激动剂分为短效（SABA）和长效（LABA），SABA的支气管扩张效果一般维持4-6小时，代表药物有沙丁胺醇和特布他林等；LABA的效果通常在12h以上，主要有沙美特罗和福莫特罗。
抗胆碱能药物：可以阻断在气道平滑肌上表达的乙酰胆碱毒蕈碱样受体M3的支气管收缩作用。短效抗胆碱能药物（SAMA）如异丙托溴铵、氧托溴铵也可以阻断抑制性神经元受体M2，从而阻断其引起的支气管收缩；长效抗胆碱能药物（LAMA）如噻托溴铵、阿地溴铵等能够更持久地结合在M3毒蕈碱样受体，延长支气管扩张时间。
2.2、哮喘和COPD用药均以吸入方式为主
全球哮喘和COPD用药市场中，吸入剂型占比约80%。与普通口服制剂相比，吸入制剂药物可直达吸收或作用部位，直接吸收入血或作用于局部，可避免肝脏首过效应，减少用量剂量；而与注射剂相比，吸入制剂可提高患者依从性，减轻或避免药物不良反应。常用吸入装置主要有三类，压力定量吸入器（pMDI）和有储雾罐的MDI、单剂量和多剂量干粉吸入装置（DPI）以及雾化吸入器（nebulizer）。理想的吸入装置应具有使用方便、价格便宜、药物剂量输出稳定、药物输出微粒直径适当(2-5um)、可计量等特点。目前全球应用最广泛的是MDI，但干粉吸入器是更为理想的吸入装置。
2.3、哮喘和COPD用药重磅品种频出，国内进口替代空间大
2017年全球哮喘和COPD用药市场规模超450亿美元。根据IMS数据，2017年全球哮喘和COPD用药市场规模已经超过450亿美元，其中吸入制剂市场达370亿美元（ 3.9%）。销售额最大的吸入剂类型为ICS β2受体激动剂，占比45%。
哮喘和COPD用药重磅药物频出，复方制剂占比高。从美国市场来看，2017年沙美特罗替卡松销售额高达47.55亿美元，前10大品种平均销售额在20亿美元左右。GSK、BI、AZ、TEVA等在哮喘和COPD用药市场份额较大。从前10大品种来看，复方制剂销售额占比接近一半。
国内哮喘和COPD用药市场约170亿元，2012-2018年CAGR达14%。根据PDB数据，2018年国内呼吸系统用药规模80.6亿元，按4倍放大，实际用药市场约322亿元，同比增长2.43%；而哮喘和COPD用药规模42.15亿元，放大后约169亿元，同比增长9.57%，其中哮喘和COPD市场预计分别为147亿元和22亿元。从2012-2018年CAGR来看，哮喘和COPD用药增速高达14.19%，明显高于呼吸系统9.14%的整体增速。
外企占比高达78%，吸入剂型占比67%。2018年我国样本医院市场哮喘和COPD用药市场中，外资企业占比达78.27%，国内企业占比仅21.73%。从剂型上来看，混悬剂、气（粉）雾剂、溶液剂等吸入剂型占比67%，可以看出国内吸入装置仍以雾化器为主，代表品种为布地奈德混悬剂。
吸入剂型外资占比在90%以上，进口替代空间巨大。从样本医院反映的竞争格局看，2017年进口药占比94.03%，处于绝对主导地位，但同时也可以看到国产药品占比在逐步提升。之所以长期以来进口药占比高，主要是由于吸入制剂相比普通制剂来说在研发、生产和审批等环节壁垒较高，随着国内在这些环节的突破，开始逐步出现一些优质国产药品，但整体仍处于进口替代起步阶段。从具体企业占比来看，阿斯利康、BI和GSK三家合计占据了约91%的市场空间，AZ一家占比高达63%，国内目前仅正大天晴和上海信谊等能抢到一定的市场份额，市占率5%左右。
样本医院吸入剂型最主要品种是布地奈德，占比45%。从样本医院数据来看，哮喘和COPD吸入制剂品种集中度较高，其中最大品种为布地奈德，占比高达45%。
3.1、吸入制剂仿制壁垒高
吸入制剂需药品和吸入装置联合使用，仿制难度较高。以MDI为例，其一般由主药物、辅料（抛射剂）、耐压容器、定量阀门系统和喷射装置组成，主要质量控制指标包括药物的粒度及粒度分布、喷射模式、每喷主药含量以及每瓶总喷次等。仿制难点主要体现在如下几个方面：
1）处方设计：气雾剂按照处方组成不同，可分为溶液型、乳剂型和混悬型气雾剂，其中主药、抛射剂、助溶剂、表面活性剂等的配比对药物的抛射动力和稳定性、药物粒度和每喷含量等影响较大。同时，由于给药量小（通常在几百微克），生物等效性难做；
2）药物粒度：根据呼吸道生理结构，为使药物有效地分布在治疗部位，药物的粒度通常在7μm以下。粒度过大（>10μm）或过小（<0.5 μm）可能使药物无法沉积，疗效降低；><0.5μm）可能使药物无法沉积，疗效降低；
3）精密灌装和喷射工艺：灌装工艺的不同直接影响产品质量，因吸入剂型每喷药物含量较低，需要保持每喷含量的稳定。尽量降低因抛射压力下降、吸入装置附着、阀门系统密闭性不好等造成的喷出药量下降；
4）吸入装置操作难度大：使用pMDI的基本步骤为：①使用前摇动吸入器3-4次以使悬浮药液混匀，②取掉盖子，③口部远离吸入器，吸气，④将吸入器吸口放入口中上下齿之间，闭紧双唇，⑤开始缓慢吸气，将吸入器小管按下一次，并继续吸气知道不能吸入为止，⑥移开吸入器，同时屏住呼吸10s，然后呼气，⑦如需第二次吸药，应于休息3min后，再次摇动吸入器3-4次，重复步骤③-⑥，⑧用水反复漱口，漱液吐出，不要咽下。可见吸入装置操作较为复杂，在临床试验中难以得到生物等效性结果；
5）吸入装置专利保护：药物的吸入装置专利时间通常比药物专利保护期长，仿制难度进一步提升。因吸入制剂仿制壁垒高，自2016年化药新注册分类起至2018年底，NMPA首次批准上市的吸入制剂仅6个，而且全部是按老6类注册申报的，其中4个还是用于化痰的吸入用乙酰半胱氨酸溶液，市场规模较小，获批后还需进行一致性评价。另外两个是麻醉用药。
3.2、国内企业新4类申报取得突破，进口替代大幕已经开启
2019年4月9日，健康元吸入用复方异丙托溴铵溶液以新4类注册申请获批，是国内第一个通过一致性评价的呼吸系统吸入制剂，同时也是第二个通过一致性评价的吸入制剂品种，第一个是恒瑞医药的吸入用地氟烷（海外共线）。健康元复方异丙托溴铵与经典代表性品种阿斯利康的普米克令舒（布地奈德混悬液）一样，都是通过雾化装置帮助吸入，仿制难度与MDI相比同样不小。健康元本次获批意味着国内部分企业已经具备了仿制高端吸入制剂品种的能力，进口企业的垄断地位将被打破。
国内企业争相布局，首仿品种将率先瓜分原研市场。目前布地奈德混悬液、布地奈德福莫特罗粉吸入剂、沙美特罗替卡松粉吸入剂等重磅品种国内仅原研获批，市场被原研企业独占。国内企业正在重磅品种积极布局，一旦首仿成功，有望快速实现进口替代。从已上市和研发布局情况来看，正大天晴、健康元、恒瑞医药、长风药业、普瑞特、山东京卫、仙琚制药等处于领先位置。
布地奈德混悬液：最大单品，暗流涌动
布地奈德混悬液属吸入性糖皮质激素，通过雾化器给药，原研是阿斯利康的普米克令舒，2001年进入中国独占市场至今，国内暂无仿制药上市。2018年样本医院销售额12.46亿元，对应实际市场规模约50亿元，同比增长11.17%，仍保持较快增长，2012-2018年CAGR达19.29%。布地奈德单方制剂中，混悬液规模远大于气雾剂规模，后者样本医院销售额仅0.06亿元，目前获批气雾剂的国内企业包括鲁南贝特和上海信谊。
正大天晴、健康元、长风药业申报进度领先。从CDE数据来看，目前按新4类提交布地奈德混悬液注册申请的有正大天晴、健康元和长风药业，其中正大天晴进展最快，目前补充资料已经在审评中，预计2019年获批。紧跟其后的是健康元和长风药业，均在2018年获批临床，目前健康元注册申请已经提交并被受理，现在处于第二位。
布地奈德福莫特罗粉吸入剂：原研独大，暂无仿制申报
布地奈德福莫特罗为ICS和LABA复方制剂，原研是阿斯利康的信必可都保，2005年8月在国内上市，目前仍是独家品种。2018年信必可都保样本医院销售额4.05亿元，实际市场规模超15亿元，同比增长10.24%，2012-2018年CAGR为27.39%。目前国内尚无企业申报布地奈德福莫特罗粉吸入剂。
沙美特罗替卡松：预计首仿将在正大天晴和恒瑞之间产生
沙美特罗替卡松为LABA和ICS复方制剂，原研是GSK的舒利迭，目前为美国哮喘和COPD用药市场第一大品种，2018年销售额高达47.55亿美元。舒利迭2001年进入国内市场，适应症为COPD，剂型是粉吸入剂，2010年又批准了哮喘适应症。目前舒利迭以粉吸入剂型为主，2018年样本医院销售额2.65亿元，同比增长0.10%，我们认为统计数据低于实际增速，主要跟销售渠道的下沉有关。根据米内网数据，2017年沙美特罗替卡松销售额高达14.2亿元，其中城市公立医院占比68.15%，较2016年下降5.37个pp，而县级公立占比29.76%，较2016年提升4.35个pp。
正大天晴、恒瑞医药申报进度领先。2013年舒利迭化合物专利在国内到期，但因仿制难度大，国内暂没有仿制药上市。目前正大天晴、恒瑞医药、普瑞特、润生药业已正式提交注册申请，健康元、欧米尼在临床试验过程中，其中健康元和正大天晴分别于2018年6月和12月纳入优先审批。预计首仿将在正大天晴和恒瑞医药之中产生，考虑到美国舒利迭仿制药上市之初价格较原研下降70%，未来国产仿制药有望凭借价格优势加快进口替代。
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（报告来源：平安证券；分析师：叶寅）
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