近日，华东师范大学化学与分子工程学院张亮课题组利用手性转移策略，构筑了具有单一拓扑手性的分子五叶结和大卫之星[2]索烃（Star of David），完成了题为“Completely Stereospecific Synthesis of a Molecular Cinquefoil (51) Knot”和“A Star of David [2]catenane of Single Handedness”的两篇论文，并在国际期刊Chem 杂志上背靠背发表。
自1961年Frisch和Waseerman提出了化学拓扑学（Chemical Topology）的概念以来，化学家们在过去的半个世纪里先后合成了一系列具有复杂拓扑结构的分子，并初步探索了这类分子在材料、催化、肿瘤治疗等多个领域的潜在应用。随着该领域的不断发展，2020年，诺贝尔化学奖得主Fraser Stoddart进一步明确并区分了化学拓扑结构与机械互锁体系，并将其与超分子化学、拓扑学、材料科学、生命科学等多个领域相融合，首次提出“分子纳米拓扑学（Molecular Nanotopology）”这一新兴研究领域（Nano Lett. 2020, 20, 5597; CCS Chem. 2021, 3, 1542.）。
拓扑手性（Topological Chirality）是指拓扑分子其股线在三维空间中由于缠绕方式不同而产生的一种固有手性，是区别于欧几里得手性的一种“柔性”非欧几里得手性，当拓扑结构无法通过三维空间的持续形变转换成为其镜像结构时，我们则定义该结构具有固有拓扑手性。在1894年Fischer提出的非对称合成（Asymmetric Synthesis）概念的基础上，Smirnoff将“手性转移”策略引入配位化学领域，利用在配位环境中引入点手性，借助手性信息的传递成功构筑了具有“预定”手性的金属配合物。von Zelewsky等人进一步将这一概念衍生，解决了多核金属配合物中的“异构体问题（Isomer Problem）”。而这一策略也为化学家们利用多核环状螺旋体合成了单一手性拓扑三叶结（31 knot）、分子819结以及分子索罗门[2]索烃（Solomon link）奠定了基础。然而，随着组装基元数目的增加以及拓扑结构复杂程度的变化，在高阶拓扑结构组装中出现了立体选择性下降的现象。此外，能够实现手性官能团引入并用于构建拓扑结构的组装模块也少有报道。基于此，发展易修饰的组装模块从而建立高阶拓扑结构单一立体选择性合成的有效策略是构筑拓扑手性分子及进一步探索拓扑手性在手性识别、催化以及材料方面的应用的先决条件。
1. 高立体选择性构筑分子五叶结
针对单一手性复杂分子结结构合成策略匮乏以及模块功能化困难的问题，在该项工作中，作者利用Rice课题组发展的吡啶-噻唑配体，使用手性氨基酸作为手性诱导源，成功构筑了具有单一手性的分子五叶结，合成了Δ和Λ两种手性分子五叶结。不同于以往报道的基于多联吡啶的分子结，吡啶-噻唑配体具有易合成、易修饰的特点，为构筑具有不同功能基团的分子结及探索分子结在变构异构识别、规整编织材料等领域的应用提供了可能性。
图1. 分子五叶结的合成路线示意图
(R,R)-1配体与1当量的Zn(OTf)2在CH3CN溶液中自组装，定量生成了单一的产物，核磁和单晶衍射结果显示该产物为环状五螺旋，其d.e.值高达100%。将环状螺旋体（Δ-[Zn5((R,R)-1)5](OTf)10与Λ-[Zn5((S,S)-1)5](OTf)10）等比例机械混合，乙酸乙酯缓慢挥发到分子的CH3CN溶液中获得了外消旋产物的单晶，进一步证明了五金属环状螺旋体的结构。晶体结构显示5个配体分别在5个共面的Zn(II)金属交叉点上下交错排列，(R,R)-1和(S,S)-1配体可以分别选择性诱导Δ和Λ手性环状螺旋体的形成。三氟甲磺酸根离子位于中心空腔内，并与螺旋体之间存在若干弱相互作用，进一步揭示了三氟甲磺酸根离子在自组装过程中的模版效应。在ac平面，环状五螺旋以ΔΛΔΛ的方式横向交替排列，且沿着c轴呈现ΔΔΛΛ的堆叠方式。通过Hoveyda-Grubbs二代催化剂催化的环加成反应可以以高达90%的收率得到关环产物金属五叶结，随后通过Li2S脱金属，经由凝胶渗透色谱法分离提纯，分别得到了纯有机的分子五叶结Δ-2和Λ-2。
图2. 1:1混合的Δ-[Zn5((R,R)-1)5](OTf)10和Λ-[Zn5((S,S)-1)5](OTf)10组分的晶体结构示意图
由于有机分子五叶结Δ-2和Λ-2在核磁氢谱和碳谱以及质谱不可区分，作者利用了圆二色谱来继续表征产物（图3）。手性分子五叶结Δ-2和Λ-2的CD曲线呈现完美的镜像重合，表明了两者具有相反的手性。同时与只具备点手性的配体相比，手性分子结的CD信号得到了增强，表明了手性分子结中的拓扑手性对分子整体手性的贡献大于点手性的加和。
图3. 有机分子五叶结Δ-2和Λ-2以及配体(R,R)-1和(S,S)-1的圆二色谱图
利用五叶结中心空腔具有固定尺寸和形状的特点，作者进一步探索了空腔的阴离子识别以及离子运输潜力。结果表明，金属五叶结可以与不同的阴离子（包括OTf-、Br-、I-、NO3-）形成弱的结合作用。同时，金属五叶结可以模仿通道蛋白的功能，具备离子运输的潜力，为手性分子五叶结在其他领域的应用前景奠定了坚实的基础。
2. 立体选择性构筑大卫之星
金属环状螺旋体可以通过调节形状、尺寸和分子链的连接来组装不同纳米拓扑结构的有效骨架。由于螺旋结构内的所有金属中心具备相同的手性（Λ或∆），因此，金属中心的绝对构型决定了螺旋体的螺旋手性和所得拓扑结构的拓扑手性。由von Zelewsky课题组发展的具有立体中心的吡啶和联吡啶配体家族被称为CHIRAGENs (Chirality Generators)，这类配体以高度立体选择性的方式固定金属配位位点的手性，与难以功能化的Lehn-类型的螺旋体不同，CHIRAGENs的引入为构造具有可控手性的高阶分子结和索烃提供了有效的途径。
在第二项工作中，作者成功利用基于CHIRAGEN体系实现了单一拓扑手性大卫之星的两步立体选择性合成。该策略使用金属离子模板将十二个构建模块（六个具有点手性的配体和六个金属离子）自组装成环状螺旋体，这种拓扑缠绕的螺旋中间体（图4）为构建具有规则kagome图案的分子编织材料提供了合适的骨架。分子链末端烯烃合适的长度和构象的自由度使得末端基团精准的连接并得到了具有特定的拓扑扭结（w，DNA的一种重要拓扑特征）为-6的大卫之星。
图4. 立体选择性合成环状螺旋体Λ- [Ag616](PF6)6 , Λ-[Cu616](PF6)6和大卫之星Λ-2
如图4，在分子链1中，吡啶单元与一价金属银或铜离子进行配位，并按照“上-下-上”顺序排列形成环状螺旋体。实验中以1当量配体1和AgPF6或Cu(MeCN)4PF6在CH3CN/CHCl3 (5:1) 体系中常温反应30分钟定量形成的单一配位产物，从1H NMR谱图中发现该络合物中的配体都处于相同的化学环境，并且芳环上的质子信号有明显的高场位移（图5），这表明形成了一个高度对称的环状螺旋体结构，质谱结果确认该配合物组分为六金属环状螺旋体。值得一提的是，在结晶过程中，该体系仅得到尺寸较小的微晶，于是作者尝试通过区别于传统的X射线衍射技术的电子衍射技术解析螺旋体晶体结构，尽管未能完全解析其晶体结构，但是电子衍射数据所产生的电子云密度图与所搭建模型有较好的匹配，进一步印证了目标螺旋体的形成。而电子衍射与计算模拟相结合的方式也为未来解析“类蛋白结构”的超分子组装体结构提供了新的思路。随后在Hoveyda-Grubbs二代催化剂作用下，实现对开链螺旋体结构的关环。通过1H NMR、 ESI-MS分析反应主要产物组分为大卫之星[2]索烃Λ-[Cu62](PF6)6。
图5. 配体1，螺旋体Λ-[Ag616](PF6)6和Λ-[Cu616](PF6)6，金属大卫之星Λ-[Cu62](PF6)6，大卫之星Λ-2和大环3的1H NMR谱图
最后使用Na4EDTA对Λ-[Cu62](PF6)6进行脱金属，并利用凝胶渗透色谱分离得到两种主要产物大环3（20%）和有机大卫之星Λ-2（50%），并通过1H NMR、DOSY、ESI-MS和MS/MS表征了两种产物。对于索烃结构的确认，主要通过串联质谱（MS/MS）技术，在MS/MS实验中，大卫之星Λ-2的离子特征峰（m/z = 1430.83）解离得到m/z = 1072.98和m/z = 715.49碎片峰，分别对应的是大环3的[M 2H]2 和[M 3H]3 （图6），该结果与[2]索烃的典型碎裂过程一致，即其中一个大环共价连接被破坏导致滑脱，最终形成了单一保持带电的大环。
图6. 大卫之星Λ-2的低分辨ESI MS和MS/MS表征
此外，作者也测量了配体1、大环3和大卫之星Λ-2的圆二色光谱（CD），结果显示大卫之星Λ-2的CD信号明显弱于配体1和大环3，表明有机大卫之星Λ-2通过骨架蠕动具有多个相互转化的不对称构象，得到的是其平均效应的CD响应，其拓扑手性的单一元素比立体碳中心的总和更有效地影响发色团环境的不对称性。
小结
综上所述，上述两份工作分别利用了具有易官能团化的组装基元，通过手性转移策略高效、高立体选择性的构筑了不同的类型的拓扑结构。这种策略为探索拓扑手性在化学和其他领域的应用提供了有利的物质基础。华东师范大学化学与分子工程学院张亮研究员为两篇论文的通讯作者，华东师范大学化学与分子工程学院博士后张志慧为分子结论文的第一作者；华东师范大学化学与分子工程学院二年级博士生冯海娜和博士后孙战虎为分子索烃论文的共同第一作者，上海科技大学马延航研究员和复旦大学李志铭教授也参与了研究工作。
Completely Stereospecific Synthesis of a Molecular Cinquefoil (51) Knot
Zhi-Hui Zhang, Qi Zhou, Zhiming Li, Ningjin Zhang, Liang Zhang
Chem, 2022, DOI: 10.1016/j.chempr.2022.11.009
A Star of David [2]catenane of Single Handedness
Hai-Na Feng, Zhanhu Sun, Sujun Chen, Zhi-Hui Zhang, Zhiming Li, Zhiye Zhong, Tu Sun, Yanhang Ma, Liang Zhang
Chem, 2022, DOI: 10.1016/j.chempr.2022.11.010
,
