绝经后激素疗法的方案选择，接下来我们就来聊聊关于女性绝经后激素治疗的利弊?以下内容大家不妨参考一二希望能帮到您!
女性绝经后激素治疗的利弊
绝经后激素疗法的方案选择
陈蓉
摘要：绝经后激素补充治疗方案选择时应充分考虑每个患者自身的特点，如年龄、绝经年限、主诉、治疗目的、有无心血管疾病的高危因素等，尊重个体的需要和愿望，在患者充分理解 HRT 的利弊后，结合药物的特点，个体化用药，做到方案个体化、剂量个体化、用药途经个体化、治疗期限个体化，力争达到效果最好、副作用最少。
关键词：绝经后激素补充治疗 个体化
How to choose a hormone replacement therapy regimen for a postmenopausal women? Chen Rong Department of OB/GYN, Peking Union Medical College Hospital,The Chinese Academy of Medical Science, Beijing, 100730)
Abstract Postmenopausal hormone replacement therapy(HRT) options, should take full account of each patient's own characteristics, including age, menopause duration, chief complaint, therapeutic purposes, with or without cardiovascular disease risks, etc. and should respect for the patient’s needs and aspirations. What’s more, the characteristics of individual drugs should also be considered. Only when the patient fully understands the pros and cons of HRT, we could choose a special regimen for her, including personalized program, personalized dose, personalized administration route, personalized treatment period, to achieve most benefits and least risks.
绝经是人生中必经的阶段，伴随绝经可能会发生一些令人烦恼的症状及远期并发症， 对妇女的生活质量和健康造成不利的影响。在处理绝经相关症状时，绝经后激素补充治疗（hormone replacement therapy, HRT）毋庸置疑是最有效的方法。目前的普遍看法：HRT 是一项治疗措施，必须有适应证和排除禁忌证后方能应用。关于适应证和禁忌证，本期中有专文详细论述，在此不再赘述。当已经明确患者存在有需要 HRT 的情况（有适应证），并且没有不能应用的情况（排除禁忌证）后，就应该根据她的特点选择一个恰当的治疗方案，即个体化地用药。
绝经后激素治疗药物很多，不同的用药模式，加上不同剂量和用药途径，可以组合出多种用药方案。面对如此繁多的选择，作为医生我们该如何选择呢？简单来说，应针对每个患者自身的特点，尊重其个体的需要和愿望，在患者充分理解 HRT 的利弊后，个体化用药，做到方案个体化、剂量个体化、用药途经个体化，力争达到效果最好、副作用最少、接受性最佳、价格最适宜。本文将首先简要介绍 HRT 时的常用药物，然后再说明如何选择具体方案。
1. 目前国内 HRT 常用药物介绍作者单位：中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院妇产科，北京100730
1.1 雌激素
绝经期综合征的各种病理状态，包括精神症状、潮热、多汗、泌尿生殖道萎缩以及骨量丢失，都与性激素改变有关，雌激素降低是重要原因。因此，应用性激素治疗绝经期综合征是合理的。雌激素的选用是绝经后 HRT 的核心。
国内目前用于 HRT 的常用雌激素药物，口服的有：戊酸雌二醇（补佳乐，每片 1mg）、结合雌激素（倍美力，每片 0.3mg 和 0.625mg）、尼尔雌醇（国产，维尼安，每片 1mg、2mg 和 5mg）；经皮的有：半水合雌二醇皮贴（松奇贴，每日释放 17β雌二醇 50µg，每周更换一次）、雌二醇凝胶（每日经皮涂抹 1.25g，含 17β-雌二醇0.75mg）；经阴道的有：结合雌激素软膏（进口：倍美力软膏；国产：葆丽软膏；每克含结合雌激素0.625mg）、雌三醇乳膏（欧维婷，每克含雌三醇 1mg）、普罗雌烯乳膏或胶囊（更宝芬乳膏或胶囊，每克或每粒含普罗雌烯 10mg）、氯喹那多一普罗雌烯阴道片（可宝净片，每粒含普罗雌烯 10mg 和
氯喹那多 200mg）。普罗雌烯是一种非常特殊的雌激素，不被阴道粘膜吸收，具有严格局部作用的特点。
全身应用雌激素可有多种用药途径，包括口服和经皮用药。两种用药途径对潮热出汗、骨质疏松防治的疗效是一致的。根据法国的 E3N 研究结果，雌激素的不同用药途径不影响乳腺癌风险。经皮吸收雌激素避免了肝脏首过效应，生物利用度高，患者的总摄药量减少，对肝胆功能影响小，对代谢影响小。观察性研究显示，与口服途径比，经皮雌激素治疗可降低深静脉血栓的危险。因此有肝胆功能障碍和有血栓形成高危因素的不适用口服雌激素的患者中经皮吸收雌激素更有优势。但经皮吸收雌激素可能存在过敏的问题。
按成分区分，天然的有：戊酸雌二醇、17β雌二醇、结合雌激素、雌三醇，其他的属于合成药物。推荐应用天然雌激素。
1.2 孕激素
天然的为微粒化黄体酮（琪宁，100mg/粒；益马欣，50mg/粒），合成的有：醋酸甲羟孕酮（安宫黄体酮，每片2mg)、醋酸甲地孕酮（妇宁片，每片 1mg）、地屈孕酮（达芙通，每片 10mg）。另有醋酸环丙孕酮和屈螺酮，但这两种药物没有单方制剂。地屈孕酮为逆转孕酮，只与孕激素受体结合，无雄激素活性或抗雄激素活性，被视为“中性孕激素”。屈螺酮为一种新型孕激素，系螺内酯的衍生物，除孕激素活性外，还具有抗雄激素和抗盐皮质激素的作用，从而使孕激素的副作用降至最低。
不同孕激素虽然具有共同的环戊烷多氢菲结构，但在不同的位置添加或改变了一些基团，结构发生了变化，在不同组织中转化、代谢及对血管影响不同，其作用差异很大。目前倾向于将不同的孕激素分别对待，不要笼统地讨论孕激素的“类效应”。
不同雌孕激素联合方案因孕激素类型不同，乳腺癌风险差异很大。微粒化黄体酮或地屈孕酮与雌二醇联合应用，不增加乳腺癌风险，而其他各种孕激素与雌激素联合应用则会增加乳腺癌风险（OR1.69, 95%CI:1.50-1.91)2。考虑到乳腺癌风险，联合 HRT 的孕激素选择至关重要，选择天然孕酮或地屈孕酮更有利。
1.3 复方制剂
目前国内有四种复方制剂，连续联合制剂有倍美罗（每盒 28 片，每片含结合雌激素0.3mg 和醋酸甲羟孕酮1.5mg）和安今益（每盒 28 片，每片含戊酸雌二醇 1mg 和屈螺酮2mg）；周期序贯制剂有克龄蒙（由 11 片戊酸雌二醇 2mg 和 10 片戊酸雌二醇 2mg 加醋酸环丙孕酮 1mg 组成）和芬吗通（由 14 片 17β－雌二醇 1mg 和 14 片17β－雌二醇 1mg 加地屈孕酮 10mg 组成）。复方制剂的优点是服用比较方便。
1.4 7-甲基异炔诺酮
替勃龙，2.5mg/片，商品名：利维爱（进口），紫竹爱维（国产）。该药在体内不同组织中受到不同酶的作用，可生成分别具有雌、孕、雄激素活性的不同代谢产物，或具有抑制雌激素合成的作用。因其在子宫内膜处具有孕激素活性，有子宫的绝经后妇女应用此药时不必再加用其他孕激素，因其在乳腺部位有抑制雌激素合成的作用，有研究显示，替勃龙不增加正常人群的乳腺癌发病率。
2. HRT 方案选择理想的 HRT 应该是既能最大限度地缓解妇女的更年期症状，预防绝经相关的退行性改变，又不增加心血管疾病或各种恶性肿瘤的风险。目前还没有一种方法能作为理想 HRT的金标准，那么，与绝经前的生理状态相比，剂量减少，雌孕激素种类无变化或者变化最小的 HRT 方案，应为最有利的选择。为达到这个目标，HRT 治疗策略不仅包括选择特定甾体激素配方，还应包括剂量调整及选择最恰当的用药途径。
2.1 了解患者情况及需求
在此过程中，需要仔细询问病史，包括患者年龄、绝经年限、目前的主要症状、主要的妇科病史（如有无子宫内膜异位症、子宫肌瘤、子宫肌腺症等）、全身疾病史（如乳腺癌史、血栓史、胆囊疾病史、系统性红斑狼疮、高血压、糖尿病等）、手术史（是否切除子宫卵巢）及重要的家族史（如乳腺癌的家族史）等。同时还要作一些检查，至少应包括子宫卵巢和乳腺的检查，并评估有无心血管疾病的高危因素。通过病史和检查，可确定该患者HRT 的主要目的、HRT 在该个体中的可能利弊，这些都将是我们选择方案的依据。
2.2 根据 HRT 的目的，为患者选择恰当的治疗方案
首先需确定是全身用药还是阴道局部用药。如果是为了解决血管舒缩等症状或预防绝经后骨质疏松症，建议采用全身用药；如果仅仅是为了解决阴道局部的萎缩症状，则建议采用阴道局部用药。
2.2.1 全身用药
雌激素是绝经后 HRT 的核心。对于有子宫的绝经后妇女，给予雌激素会增加子宫内膜癌发生危险性，雌激素的致癌危险随剂量加大和治疗持续时间延长而增加；加用孕激素的目的只是为对抗雌激素治疗而增加的子宫内膜癌风险。因此，无子宫者通常单用雌激素、不加孕激素，可连续应用戊酸雌二醇 0.5mg～2mg/日或结合雌激素0.3mg～0.625mg/日。有子宫者应在使用雌激素的基础上加用孕激素。为保护子宫内膜，孕激素应持续或周期性添加，周期性添加时每月给予孕激素不短于 10～14 天。虽然作了一些尝试，比如长周期方案、 经阴道使用孕激素、释放左旋 18 甲基炔诺酮的宫内避孕系统等等，但目前均没有足够证据证实这些方法可以代替标准的 HRT 方案来保护子宫内膜。
按照用药时间，可将 HRT 方案分为周期或者连续：所谓周期，即一段时期内有时用，有时不用；所谓连续，即每天都用、不停顿。按照药物应用的顺序，可将 HRT 方案分为序贯或联合：所谓序贯，即有先后秩序，模拟生理周期，先在一段时间内单用雌激素，在接下来的 10－14 天内再雌孕激素一起应用；所谓联合，每天两种药物一起用。由此可派生出四种用药方案：周期序贯、周期联合、连续序贯、连续联合，其中以周期序贯法和连续联合法使用较为广泛。可采用复方制剂，也可根据患者的具体情况采用雌激素和孕激素的单方制剂进行配伍。周期序贯：可采用复方制剂：克龄蒙或芬吗通；也可雌孕激素配合使用：戊酸雌二醇 1mg～2mg/日或结合雌激素0.3mg～0.625mg/日，连用 21～28 天，后 10～14
天加用地屈孕酮 10mg/日或微粒化黄体酮胶丸 100mg～300mg/日或安宫黄体酮 4mg～6mg/日，停药 2～7 天后再开始新一周期。连续联合：可采用复方制剂：倍美罗或安今益；也可雌孕激素配合使用：戊酸雌二醇 0.5mg～1.5mg/日或结合雌激素 0.3～0.45mg/日，加用安宫黄体酮 1mg～3mg/日或地屈孕酮 5mg/日或微粒化黄体酮胶丸 100mg/日。
在使用周期序贯方案时常有周期性出血，也称为预期计划性出血，该方案适用于年龄较轻、绝经早期或愿意有月经样定期出血的妇女。连续联合的方案可避免周期性出血，适用于年龄较长或不愿意有月经样出血的绝经后妇女，但是在实施早期，可能有难以预料的非计划性出血，通常发生在用药的 6 个月以内。
若采用替勃龙，通常的用法是 1.25－2.5mg/日，连续应用。
2.2.2 阴道局部用药
绝经后妇女阴道干燥、疼痛、性交困难、尿频和尿急等生殖泌尿道萎缩的症状十分常见，约 12%～15%的 50 岁以上妇女有以上症状。全身用药和阴道局部用药都可以缓解上述症状。仅为改善泌尿生殖道萎缩症状时，推荐阴道局部用药，即所谓的局部问题，局部解决。如果一个患者既有潮热出汗等全身症状，也有阴道干涩的局部症状，则建议采用全身用药。
阴道用药时是否需加用孕激素，目前尚无定论。不经阴道粘膜吸收的雌激素，如普罗雌烯阴道胶囊和乳膏，理论上无需加用孕激素。局部应用低剂量、可经阴道粘膜吸收的雌激素，如结合雌激素软膏 0.5g（0.625mg 活性成分/g）和雌三醇乳膏 0.5g（1mg 活性成分/g），短期应用通常不需要加用孕激素。尚无雌激素局部长期应用（一年以上）的全身安全性资料，因此长期使用时，目前建议还是应监测子宫内膜，根据监测情况决定是否定期应用孕激素。对于阴道局部应用较大剂量雌激素，或者用药中出现突破性阴道出血时，需在密切监护下加用孕激素。
2.3 考虑患者个体危险谱，结合不同药物特点，选择最恰当的方案
每个患者均有其独特性，使用 HRT 时的危险谱不同，尤其是那些存在慎用情况的患者；不同种类的药物特性也不一样，因此必须结合患者个体和药物特性，为其选择出最恰当的方案。例如，对于有轻中度肝胆问题、血栓形成高危人群、血脂异常特别是甘油三酯高、有糖尿病和高血压的患者而言，经皮应用雌激素更安全；对于临界高血压的患者而言，选用含屈螺酮的 HRT 方案优势也很明显；对于甘油三脂高、乳腺疼痛增加、性功能障碍、情绪异常突出的患者，替勃龙则具有一定的优势。
2.4 剂量个体化
国际国内的各个指南均提出，应在综合考虑治疗目的和危险性的前提下，使用能达到治疗目标的最低有效剂量。一般把口服 0.625mg/d 结合雌激素（CEE）或与之相当为标准剂量 HRT。各个专家对小剂量 HRT 的定义略有不同，有人把口服 0.3mg/d CEE 或与之相当为小剂量 HRT，也有作者将口服日剂量 0.3～0.45mg/d CEE 都称为小剂量。与标准剂量 HRT 相比，小剂量 HRT 既可以有效缓解血管舒缩症状和外阴阴道症状、预防绝经后骨量丢失，且乳腺痛和阴道出血等不良反应发生率明显降低，患者的依从性更好。由标准剂量雌激素治疗引起的潜在危害，包括冠心病、静脉血栓栓塞、中风和乳腺癌也可能因采用较低的剂量而减轻或减少。一般来说，绝经年限短、年龄较轻的患者所需剂量相对较大，绝经年限延长、年龄增大后应采用更低的剂量。过早绝经，无论是自然或人工，与正常年龄绝经妇女的情况不同，其发生骨质疏松症和心血管疾病的风险增加，而且症状通常更严重，常需采用相对较大剂量治疗。
2.5 用药期限个体化
根据治疗目的不同，治疗期限不同。如治疗目的是为缓解潮热出汗等症状，治疗时间可相对较短；如治疗目的是为预防骨质疏松症，则需要长期治疗。根据现有资料，没有必要限制 HRT 的期限，治疗期间应至少每年进行一次个体化危险/受益评估，根据评估情况决定疗程的长短，并决定是否长期应用，只要预期益处大于害处时，可继续给予 HRT。
3 药物个体化需要明确的是，存在药物的个体化。同一种药物采用不同途径或者不同剂量后，导致的受益和危险也会不同。关于药物的单项研究不可避免会存在一些缺陷，结果不可无限外推。各种雌激素药物之间更是存在差异，当缺乏资料时，不能将一种药物的临床试验结果推广到其他药物中。
4 结束语
每位妇女都是独一无二的。HRT 的目的是为了获得健康，并提高生活质量，因此需根据每位妇女自身所处的特定时期、特殊的健康疾病谱，选择恰当的 HRT 方案。向患者宣教时，需说明群体研究的结果不能直接推广用于个体。药物个体化也应考虑。
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