精神分裂症是人群患病率约为1%的多基因人类遗传病。尽管通过遗传学手段发现了多个精神分裂症相关易感基因或区域【1,2】，然而该疾病的同卵双生子对共病率约为50%等现象表明，除遗传因素外，环境因素尤其表观遗传因素在精神分裂症发生发展中起着重要作用。精神分裂症被认为是个体对社会环境因素的适应障碍，是遗传与环境相互作用所致的复杂性遗传病【3】，但其相互作用机制尚未阐明。
表观遗传学修饰被认为是介导遗传与环境因素相互作用的重要机制，受到越来越多的关注。DNA甲基化修饰是与发育和分化过程基因表达调控密切相关的重要表观遗传调控机制。多项研究发现了精神疾病个体存在甲基化修饰异常情况。尽管表观遗传学机制不涉及基因序列的改变，但DNA甲基化修饰水平在一定程度上与DNA序列显著相关，且受单核苷酸多态性（SNP）顺式作用（cis-acting）调控。实际上，除众所周知的遗传印记和X染色体失活表现为来自父或母本DNA甲基化的不同导致仅有一条染色体（等位基因）有转录活性外，基因组中还广泛存在等位基因特异性甲基化（allele-specific methylation, ASM），表现一个等位基因高甲基化而另外一个等位基因低或不甲基化的现象【4】。与遗传印记表现为单等位基因甲基化且受发育调控不同，顺式作用调控的ASM是可量化且在不同类型组织中存在异质性。ASM的变化也可导致个体间表型差异以及复杂疾病的表型异质性【5】。广泛存在的遗传变异顺式作用调控的ASM表明ASM遵循孟德尔遗传方式，并为全基因组关联研究（GWAS）发现的众多疾病相关非编码序列变异对表型的影响提供了表观遗传机制证据。
近日，南方医科大学基础医学院医学遗传学教研室赵存友教授研究团队在Molecular Psychiatry上以Article长文线上发表题为Allele-specific DNA methylation maps in monozygotic twins discordant for psychiatric disorders reveal that disease-associated switching at the EIPR1 regulatory loci modulates neural function 同卵双生子对单患精神疾病发病机制研究的新成果【6】。
该研究通过对17对同卵双生子对（包括单患精神病、双患精神病以及健康同卵双生子对）外周血DNA的甲基化组和基因组的整合分析，发现了大量的受遗传变异调控的ASM位点，并展现出表型变异相关的ASM转换（包括ASM的获得、丢失或翻转；图1）。
这些疾病相关的ASM位点显著富集于转录抑制性区域，可通过影响转录因子的结合及其它表观遗传学修饰之间的相互作用，导致基因表达的失调，从而增加疾病的易感性。
本研究进一步解析了位于EIPR1（endosome-associated recycling protein interacting protein 1）调控区域的功能性位点ASM转换的作用机制：其alternative allele在对照组-病例之间的ASM转换，可通过招募抑制性PRC2复合物（Polycomb repressive complex 2）而增强H3K27me3的修饰程度进而抑制EIPR1的转录活性并导致其在疾病中的表达下调。
最后，本研究采用基因编辑技术破坏该功能性ASM位点后，可显著增加了EIPR1基因的表达，并促进神经元的发育和囊泡运输功能。
该研究的第一作者是南方医科大学遗传学专业博士生李启阳、王忠局、宗璐和叶林燕，赵存友教授为本文的通讯作者。
2020年2月3日，赵存友团队及合作者在Molecular Psychiatry还发表了题为LncRNA-AC006129.1 reactivates a SOCS3-mediated anti-inflammatory response through DNA methylation-mediated CIC downregulation in schizophrenia【7】 的研究论文，发现了一个新的长链非编码RNA(LncRNA-AC006129.1)作为炎症反应调节因子，通过表观遗传学修饰调控抗炎反应信号通路参与精神分裂症发生发展的新机制。
在上述工作中，研究人员通过临床样本生物信息学分析并整合小鼠行为学和细胞学手段，发现了一个精神分裂症相关上调表达的LncRNA-AC006129.1，其通过介导SOCS3和CASP1的表达增强参与调控炎症反应；小鼠中前额叶皮层过表达该lncRNA可引起精神分裂症相关行为异常。研究发现该lncRNA可通过结合到转录抑制因子CIC的启动子区并招募DNA甲基化转移酶DNMTs，进而驱动CIC启动子区的高甲基化导致其表达下调。下调的CIC可减缓其对SOCS3和CASP1的抑制作用。SOCS3的表达增加可通过抑制JAK/STAT信号通路活性增进抗炎反应,而CASP1的表达增加可通过活化IL-1b增进促炎反应。该工作揭示的LncRNA-AC006129.1调控促炎和抗炎双相反应的表观遗传学调控模式为精神分裂症发病机制的研究提供了新思路。该研究由倪超颖硕士、姜伟硕士和王忠局博士为本文共同第一作者，赵存友教授为独立通讯作者。
另外，他们团队还通过DNA甲基化谱分析，发现了精神分裂症患者表观遗传年龄滞后的现象“Epigenetic age acceleration was delayed in schizophrenia”并发表在2020年Schizophrenia Bulletin (PMID:33269797)【8】。
这些研究工作不但提供了一个筛选疾病相关风险基因座的新策略，并有助于理解和研究遗传学和表观遗传学因素相互作用介导精神疾病易感性的调控机制。
赵存友教授研究团队主要致力于精神病（精神分裂症和双相情感障碍）复杂表型变异的表观遗传调控机制，欢迎有意加入该团队的同学申请博士后。
原文链接:
https://doi.org/10.1038/s41380-021-01126-w
制版人：十一
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