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疗效和安全性证据充足、纳入医保可及性好的靶向药，仍是医生更青睐的选择。在近日召开的欧洲肺癌大会（ELCC）上，国产第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）伏美替尼III期注册临床研究FURLONG结果公布。伏美替尼在主要研究终点上达到了阳性结果，与一代标准治疗组相比，显著延长了EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的中位无进展生存期（PFS）[1]，但总生存期（OS）数据尚未成熟。
对EGFR突变阳性 的NSCLC患者而言，EGFR-TKI已是“三代同堂”，自此又将进入第三代EGFR-TKI“三足鼎立”的阶段，医生和患者可及的药物种类越来越多。那么在临床上应该综合考量哪些因素，并基于当前的循证医学证据，选择最适合患者的EGFR-TKI呢？
治疗价值全面凸显，一线使用第三代EGFR-TKI是大势所趋
近十余年来，肺癌靶向治疗领域的发展十分快速，在EGFR突变领域更是如此。现有的三代EGFR-TKI中，奥希替尼于2017年最早取得一线治疗EGFR敏感突变阳性晚期NSCLC患者PFS阳性结果。与一代标准治疗组相比，显著延长了8.7m的中位PFS （18.9m vs 10.2m），同时也远超既往二代EGFR-TKI所报道的mPFS结果[2]，标志着第三代EGFR-TKI开始成为一线治疗的新标准。
在奥希替尼获得成功后，我国研发的三代EGFR-TKI阿美替尼在2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，公布了一线治疗III期AENEAS研究的PFS阳性结果[3]。此次2022 欧洲肺癌大会（ELCC）上公布了第2个国产三代EGFR-TK伏美替尼晚期一线治疗的部分研究结果。
从三个研究的主要研究终点来看，上述三个第三代EGFR-TKI一线治疗，在延长患者中位PFS方面的疗效旗鼓相当。治疗组患者的中位PFS均接近19-21个月（18.9-20.8个月），与对照组相比，均显著降低了疾病进展或死亡风险 （PFS HR=0.44-0.463）[1-3]。
这些研究结果进一步支持了第三代EGFR-TKI作为一线治疗，用于晚期EGFR敏感突变阳性患者全程管理的策略。那么在第三代EGFR-TKI靶向药中，临床上选择用药时该考量哪些因素？
奥希替尼疗效优势证据充足，一线地位略胜一筹
虽然三个第三代EGFR-TKI用于一线治疗的PFS数据相当，但目前奥希替尼拥有一线优选最完整的证据链，它是目前唯一*OS数据获得阳性结果的三代EGFR-TKI：接受奥希替尼治疗的患者中位OS为38.6个月，较一代EGFR-TKI对照组延长6.8个月，也是目前唯一*获得OS和PFS双阳性的EGFR-TKI[4]。FLAURA研究对照组65%的患者接受二线治疗，其中 （47%）交叉至奥希替尼组，因此奥希替尼的OS获益更具含金量。
图1.奥希替尼在FLAURA研究中实现突破，显著延长患者中位OS
在三个第三代EGFR-TKI临床研究的PFS疗效数据公布时，奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼的OS数据成熟度分别为25%、29%和32%，OS HR值分别为0.63（95%CI 0.45-0.88，P=0.0068）、0.82（95%CI 0.57-1.17，P=0.28）和0.94（95%CI 0.65-1.36，P=0.7446）。此外，三项研究均允许对照组患者交叉至试验组，可能使OS获益被“稀释”，因此阿美替尼和伏美替尼最终是否能获得生存获益有待时间检验。
奥希替尼还是目前唯一*详细公布中枢神经系统（CNS）转移病灶疗效数据的第三代EGFR-TKI：基线有脑转移的患者接受奥希替尼治疗，可以获得更好的PFS （15.2个月 vs. 9.6个月，HR=0.47）；在降低中枢神经系统（CNS）转移风险方面，奥希替尼能使患者的CNS进展或死亡风险降低52%（CNS mPFS：NR vs. 13.9个月，HR=0.48），并可减少新发CNS病灶的出现，治疗组和对照组患者出现新发CNS病灶的比例分别为12%和 30% [5]。
图2.奥希替尼治疗的CNS疗效相关数据
当前，美国国家综合癌症网络（NCCN）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）、中国临床肿瘤学会（CSCO）、日本肺癌学会（JLCS）等国内外权威指南，一致推荐奥希替尼用于晚期EGFR突变阳性NSCLC一线治疗，其中NCCN、ESMO、JLCS指南均将奥希替尼列为一线治疗的唯一“优选”方案，这也是基于奥希替尼治疗已有的充足循证医学证据。
安全性和可及性良好，让奥希替尼更受医患双方青睐
在疗效出色的同时，奥希替尼作为第三代EGFR-TKI，安全性也良好。在FLAURA研究中与对照组相比奥希替尼组≥3级药物治疗相关不良事件发生率更低 （奥希替尼 vs 一代TKI = 18% vs 29%），患者对治疗的耐受性、临床症状缓解情况和报告的生活质量也相对较好[7]。
虽然第三代EGFR-TKI治疗整体的安全性和耐受性好，但横向对比奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼一线治疗安全性数据时，仍可看到一定的差异：
奥希替尼治疗最常见不良事件（AEs）为皮疹（59%）与腹泻（60%），但≥3级以上发生率较低（1%/3%），且临床实践中处理经验丰富；
阿美替尼治疗最常见AEs为血肌酸磷酸激酶（CK）升高（35.5%）、AST/ALT升高（29.9%/29.4%）等，其中≥3级CK升高的发生率达7%；
伏美替尼治疗最常见AEs为AST/ALT升高（25%/28%）。
在二线治疗的AURA3、术后辅助治疗的ADAURA等多项临床研究和真实世界研究中，奥希替尼治疗均体现了良好的安全性，不良事件发生率和严重程度较低，患者生活质量维持稳定或有改善[8-10]。发展到今天的癌症治疗，对治疗安全性和患者生活质量的重视程度不断提高，奥希替尼在长期使用中积累的安全性相关数据，将为临床用药提供重要参考。
除疗效和安全性之外，药物可及性则是患者在临床中选择治疗药物时必须考量的因素，奥希替尼已经在这方面做了许多努力，尤其是2020年12月，奥希替尼一线治疗正式被纳入国家医保目录，使得治疗费用大幅下降，减轻了患者治疗的经济负担，在临床实践中惠及了成千上万的中国患者。
作为第三代EGFR-TKI中的领跑者，奥希替尼在早期EGFRm的NSCLC患者中同样展示了卓越的疗效，在早期可手术NSCLC患者辅助靶向治疗的ADAURA研究中，奥希替尼将IB-IIIA期EGFR突变阳性患者的疾病进展或死亡风险降低了80%，并有望实现长期生存获益[11]。
近期在欧洲肺癌大会（ELCC）公布的最新ADAURA中国亚组研究数据显示，中国亚组IB-IIIA期患者的DFS HR为0.18（95%CI 0.10-0.33）。这意味着奥希替尼辅助治疗同样能为IB-IIIA的中国患者带来显著获益，其疾病复发或死亡风险降低达82%（全球人群的DFS HR=0.20，降低疾病复发或死亡风险达80%）[中位DFS：奥希替尼组未达到（NR）vs. 安慰剂组24.9个月]。
图3.ADAURA研究中国亚组次要研究终点：IB-IIIA期患者DFS数据
值得一提的是，相较于全球队列，中国亚组纳入了更多的IB人群（43% vs. 32%），这也更贴近中国目前的临床现状。相比其他一代或二代EGFR-TKI辅助治疗的研究，如ADJUVANT和EVIDENCE等均未纳入IB期，ADAURA研究中国亚组的结果无疑意义非凡，它填补了中国IB期患者辅助靶向治疗临床证据空白。对于中国的IB期患者而言，这也是首个证实辅助靶向治疗有显著获益的高质量证据。
肺癌领域EGFR突变靶向治疗的发展势头仍然迅猛，第三代EGFR-TKI用于一线治疗已成为大势所趋，临床医生在选择治疗方案时，需从循证医学证据和权威指南出发，结合药物可及性等因素做充分考量，选择最有利于患者的药物。而奥希替尼在一线治疗以及整个EGFR突变靶向治疗中的深厚“积累”，将是它站稳一线优选方案的重要保证。
专家简介
吴国明 教授
主任医师、医学博士、博士生导师
参考文献：
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[3].Lu S, Dong X, Jian H, et al. Randomized phase III trial of aumolertinib (HS-10296, Au) versus gefitinib (G) as first-line treatment of patients with locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC) and EGFR exon 19 del or L858R mutations (EGFRm)[J]. Journal of Clinical Oncology, 2021, 39(15_suppl): 9013.
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*截至2022年05月05日
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