大量蛋白尿肾病发展快对吗（因为大量蛋白尿去了肾内科）

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2017年的夏天，一名26岁女子来到医院。自述1周前无明显诱因尿中出现大量泡沫。

当医生询问到有没有伴随症状时，她迟疑了一下：“感觉皮肤比较干燥，特别是阴道那里......这半年似乎一直不太舒服。”

医生仔细询问，女子否认出现少尿、肉眼血尿，亦无口干、眼干、反复腮腺肿大、牙齿片状脱落、皮疹、关节痛、光过敏等症状。

门诊化验尿常规：尿潜血（ ），尿蛋白（ ），血肌酐（Scr）85.6µmol/L。医生当即将她收住入院。

检查初见端倪

入院后，医生对她进行了完整的病史询问及体格检查，现提供有意义的结果如下。

既往史：2012年发现血压高，最高血压180/110mmHg，口服拉贝洛尔及贝尼地平，血压控制一般。

查体：体温36.5℃，脉搏74次/min，呼吸19次/min，血压180/100 mmHg，全身浅表淋巴结未触及，心、肺、腹未见阳性体征，双肾区无叩击痛，双下肢无水肿。

实验室检查：

血常规：白细胞计数5.8×10⁹/L，红细胞计数4×10¹²/L，血红蛋白118 g/L，血小板计数223×10⁹/L；红细胞沉降率36mm/h；C反应蛋白0.92 mg/L；

尿常规：尿潜血（ ），尿蛋白（ ），镜检红细胞5~10个/高倍视野，尿蛋白量5.02g/24h；

血生化：丙氨酸氨基转移酶13.4U/L，天冬氨酸氨基转移酶15.6U/L，白蛋白34.4g/L，球蛋白25.6g/L，尿素氮5.1mmol/L，Scr 85.6µmol/L。

尿蛋白组分：尿α₁微球蛋白112.1mg/L，尿β₂微球蛋白80.30mg/L，尿N-乙酰-β氨基葡萄糖苷酶32.6U/L。

免疫学指标：IgA 2.38g/L，IgM 2.28g/L，IgG 7.17g/L，IgG4 0.05g/L，补体C3 0.13g/L，补体C4 0.30g/L；类风湿因子21.53IU/ml；抗SSA抗体/Ro抗体（ ）。

诊断水落石出

医生怀疑女子患有原发性干燥综合征（pSS），于是特别完善了这方面的检查，有意义的结果如下。

眼干3项：

泪液分泌实验右8mm，左9mm，泪膜破裂时间右7s，左8s，角膜荧光染色（-）。

唾液流率：

唾液流率（基础）0.09ml/min，唾液流率（刺激后）0.5ml/min。

唇腺活检病理示：腺泡轻度减少，间质脂肪沉积，淋巴细胞数目＞50个/4 mm²。

行B超引导下经皮肾穿刺活检，结果如下图：

图1.患者肾组织病理改变。A：可见肾小球结节分叶状增生，基底膜轻度增厚，系膜细胞和内皮细胞弥漫中-重度增生（HE×400）；B：上皮下、系膜区及内皮下嗜复红蛋白沉积，可见个别中性粒细胞浸润（Masson×400）；C：可见肾小球基底膜轻度增厚，系膜溶解，节段系膜插入（PASM×400）；D：可见C3（2 ～3 ）沿毛细血管壁和系膜区呈花瓣状、团块状沉积（免疫荧光×400）。

病理诊断：膜增生性肾小球病变伴内皮细胞增生及中性粒细胞浸润。

最终临床诊断：pSS合并肾损害——膜增生性肾小球肾炎（MPGN）。

治疗一波三折

pSS是以侵犯泪腺、唾液腺等外分泌腺体为主，也可出现如肺、胃和肾脏等内脏器官受累的自身免疫性疾病。

近年国内外pSS肾损害报道虽较前增多，但病理类型表现为MPGN较罕见。查阅国内文献，仅于1984年报道了1例pSS合并MPGN病例，后未见相关报道。

面对没有足够的、成功的可参考治疗经验时，医生的眉头紧紧锁住，开始广泛查阅国内外相关治疗指南。

《2019年欧洲抗风湿病联盟干燥综合征局部与系统性治疗推荐》中对于pSS肾损害的治疗方案为：糖皮质激素（GCs）为一线治疗；对GCs不耐受或难治性患者，免疫抑制剂为二线治疗；生物制剂为三线治疗。基于此推荐，医生为患者进行了治疗并进行了长期随访。

图2.患者的治疗与转归

诊治过程中的疑点与难点

■1.pSS的诊断依据是？

根据2016年美国风湿病学会/欧洲抗风湿病联盟pSS的最新分类标准：唇腺病理示淋巴细胞灶≥1个/4mm²（3分），抗SSA抗体/Ro抗体阳性（3分），自然唾液流率≤0.1ml/min（1分），本例患者总分7分，询问病史及完善相关检查，除外头颈及面部放疗史、丙型肝炎病毒感染、艾滋病、淋巴瘤、结节病、移植物抗宿主病、使用抗乙酰胆碱药物（如阿托品、莨菪碱、溴丙胺太林、颠茄等）及lgG4相关疾病，pSS诊断成立。

■2.MPGN是原发性还是继发性？pSS诱发MPGN的病理机制是？

MPGN按病因可分为原发性和继发性。常见的继发性病因包括丙肝感染、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎和冷球蛋白血症等，完善相关检查，可除外上述疾病。

pSS肾损害发生率为30%～50%，以肾小管间质性肾炎为主，可表现为远端肾小管酸中毒、近端肾小管酸中毒及Fanconi综合征等。

该患者的MPGN继发于pSS，属于罕见病例，主要是由免疫复合物或补体介导，病理机制为上皮细胞受自身免疫炎性反应破坏后，自身抗原暴露，过度活化的B细胞和浆细胞产生大量抗体，二者形成免疫复合物与肾小球毛细血管袢内皮细胞结合，诱导炎性反应产生。

■3.患者加用了环孢素，应如何监测环孢素可能导致的肾毒性？

①在目前环孢素的临床应用中，控制血药浓度在安全范围，避免过长使用，是降低肾毒性的有效手段；

②定期监测肾功能和尿微量白蛋白是发现环孢素致肾损伤的主要方法，肾穿刺活检仍然是金标准；

③中性粒细胞明胶酶相关性脂质运载蛋白（NGAL）和肾损伤分子-1（Kim-1）是目前研究较多的肾毒性标志物，血中NGAL浓度可能受多种因素影响，对肾损伤没有特异性，而尿NGAL对监测环孢素致肾损伤可能更可靠；Kim-1的表达上调有可能作为一个早期指标，且特异性较好；血清硫酸吲哚酚可能对于监测慢性环孢素致肾损伤有更多的优势^[2]。

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