（视觉中国/图）
天使综合征是母系单基因遗传缺陷所致，在理论上符合基因疗法的原则，现在美国科学家正在尝试用基因疗法纠正胎儿大脑中的神经元基因异常，让胎儿的大脑正常发育。
听说过天使综合征吗？2011年，英国一名4岁女孩埃博妮·约翰逊就患有这种疾病，她的脸上总是带着天使般的微笑，但是罹患这种病的患者在永远面带微笑的后面是语言能力缺乏、严重运动障碍、智力低下，还有非常严重的睡眠障碍、全身发育迟缓、小脑畸形和单侧脑萎缩等。因此，这种病症还有另一个俗称“快乐木偶综合征”。
同样，美国好莱坞男星柯林·法瑞尔（Colin Farrell）的儿子詹姆士也是天使综合征患者，他也总是带着微笑，但无论说话、四肢活动及情绪控制方面都比其他孩子差，发育也较同龄孩子缓慢。
不过，这种疾病的学名为安格尔曼综合征（Angelman syndrome），是一种基因缺陷而导致的疾病，患者脑细胞的15号染色体q11-q13上的UBE3A基因缺失，造成发病。天使综合征当然也是一种罕见病，但其罕见却表现在脑部，每15000名新生儿中就有一名新生儿患该病。
人的DNA遗传密码有两个基因拷贝，一个遗传自母亲，另一个遗传自父亲。现在，一些研究提供了对天使综合征病因的一些解释。正常的胎儿大脑发育之时，来自母亲的UBE3A的基因拷贝被开启表达，来自父亲的UBE3A基因表达则保持沉默。如果来自母亲的UBE3A基因缺失，而父亲的UBE3A基因仍然保持沉默，就会患病。这就意味着，天使综合征是母系单基因遗传缺陷所致，在理论上符合基因疗法的原则，可以在其他方法无效的情况下尝试用基因疗法来治疗。
现在，美国北卡罗来纳大学的神经生物学家马克·泽尔卡（Mark Zylka）团队尝试用基因剪刀Crispr-Cas9来纠正胎儿大脑中的神经元基因异常。实际上就是重新开启来自父亲的UBE3A基因拷贝表达，让胎儿的大脑正常发育。
泽尔卡团队是在华盛顿特区举行的美国科学促进会会议上报告这一疗法的。他们首先对小鼠进行实验，也就是通过一种无害的腺病毒将Crispr-Cas9导入正在子宫内发育的小鼠的大脑中，Crispr-Cas9是一种目前很有效的可以对靶向基因进行编辑、调节和修复的分子剪刀，因此它能激活大脑关键部位的来自父系的UBE3A基因。
所谓的大脑关键部位即是大脑皮质神经细胞和小脑等处的神经细胞，尤其是海马体等处的脑细胞是学习和记忆的关键，小脑细胞则控制运动。实验结果表明，这种向胎儿大脑注射含有Crispr-Cas9的病毒改变了小鼠天使综合征模型的脑部皮质中的基因。
此后，泽尔卡团队又对培养皿中生长的人脑细胞进行试验，获得了同样的结果，这意味着该种基因疗法下一步可以对人体进行试验性治疗。对于人来说，怀孕早中期的胎儿大脑处在发育阶段，这个时候使用这一疗法最有效，或者在孕早期是更理想的治疗时间。
尽管基因检测技术的飞跃发展使得人们在产前诊断中可以在孕10周的时候，从母亲血液中提取胎儿的DNA来筛查胎儿是否患有天使综合征，但即便确诊，也没有什么好的方法来治疗。唯一能做的是流产，但是对于很多人来说，由于种种原因，是不愿意流产掉自己所怀的孩子的。也因此，在怀孕的早期和中期对胎儿进行大脑基因疗法就是一种可以接受的选择。
当然，泽尔卡团队提出的只是一种可能的选择。如果要对人进行这样的临床试验性治疗，首先得向行政主管部门申请，如向美国国立卫生研究院的伦理委员会申请，要符合基因疗法的优后原则（所有办法都用尽了并无效果之时），更要让患者的监护人知情同意。同时，要明确的是，使用Crispr-Cas9进行基因疗法时，应确保不伤害患者，即要保证安全性。
但是，目前对于Crispr-Cas9基因剪刀的脱靶有较大争议，有的研究表明，CRISPR会引入数百种不可预估的突变到基因组中，产生大规模脱靶问题；也有其他一些研究表明，多个采用CRISPR/Cas9技术编辑的小鼠经过全基因组测序后的结果显示，CRISPR/Cas9技术可在生物水平上精准地对基因组进行编辑，并没有引入很多非预期的脱靶突变。
因此，对Crispr-Cas9是否能精确地开启来自父系的UBE3A基因，需要有更为成熟的动物试验结果做依据。在国际上引起很大争议的采用CRISPR/Cas9基因剪刀敲除人的CCR5基因以避免艾滋病病毒（HIV）入侵的人体试验，就有脱靶现象，并没有完全敲除CCR5基因，而是改动了CCR5旁边的基因。
另一方面，对于天使综合征的病因虽然已经确认是UBE3A缺失和变异引起的，但是，在具体路径和原因上也有不同的发现和认知。有研究人员发现，引起天使综合征的原因是异常的DNA甲基化，这种异常会导致神经元中的基因变异，从而不能编码产生UBE3A蛋白或让UBE3A蛋白丢失，结果导致患者出现一系列症状，如认知缺陷。
而在试验中，研究人员也对天使综合征小鼠模型校正了异常的DNA甲基化，使得小鼠大脑中的UBE3A蛋白恢复正常，同时采用这样的方法也在培养皿中恢复了神经元内的UBE3A蛋白水平。
对于天使综合征，研究人员目前还在探讨确切的形成原因，以及尝试通过不同的方式来治疗，泽尔卡团队的方式只是其中一种，而且需要获得伦理审查和批准，离正式治疗还有很长的路要走。
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