非小细胞肺癌大约占肺癌的80%，其中肺腺癌占的比例最高。
肺腺癌患者有很大一部分比例是EGFR基因突变，可以使用针对EGFR靶点的靶向药物，比如易瑞沙、特罗凯等进行治疗。
但是EGFR基因的突变也分为多种类型，不同的突变情况对应不同的治疗措施，甚至会影响病人的预后状态。
- 突变类型1
EGFR基因DNA序列上的改变，比如19号外显子缺失突变。
- 突变类型2
EGFR基因扩增，DNA序列没有改变，只是数量增加。这个可以用FISH（原位荧光免疫杂交技术）和二代基因检测技术来检测。
- 突变类型3
EGFR蛋白的高表达。从生物学中心法则上来讲，EGFR基因是存在于DNA水平的遗传编码信息，它需要转录为RNA,RNA再翻译为EGFR蛋白来发挥生物学作用。
一般来说，EGFR基因扩增可以导致EGFR蛋白的高表达，但并非一一对应的关系。这也就是为什么有的患者做基因检测没有测出EGFR基因扩增，EGFR蛋白却是高表达状态。EGFR蛋白的高表达可以使用免疫组化的技术来检测。
以往的研究主要是针对肺腺癌患者，他们EGFR突变的可能性大。
所以，亟待一个针对 肺鳞癌和大细胞肺癌群体 （也就是在非小细胞肺癌群体中，把肺腺癌群体排除在外）的研究，来评估EGFR基因突变状态对病人预后的影响。
最近发表的一项国外研究就调查了114例肺鳞癌和大细胞肺癌患者。
共有104名男性和10名女性，中位年龄为65岁（范围35至84岁）。大多数患者临床特征是鳞状细胞癌类型（87％），有吸烟史（91％），病理分期II期（43％）和手术切缘阴性（92％）。
通过FISH（原位免疫荧光杂交）评估EGFR基因拷贝数在39.5％的患者中检测到EGFR FISH阳性（EGFR基因扩增）。
也就是EGFR基因的第二种突变类型，EGFR FISH阳性的分布与年龄，性别，吸烟状况，组织学，分期，肿瘤状态或是否存在淋巴结转移这些因素无关。
EGFR蛋白表达在78例病例中检测到EGFR蛋白阳性（EGFR蛋白高表达），也就是EGFR基因的第三种突变类型。
而且与患者年龄有显著相关性，老年患者表达的EGFR蛋白水平要高于年轻患者（70％对49％），这就有点奇怪了，且研究者没有给出具体的解释。然而，除此之外，EGFR蛋白表达与其他临床病理因素无关。
上面讲述了生命中心法则，当一个基因DNA序列数目多了，其表达的蛋白数目就多，这个也确实反映在EGFR基因扩增和EGFR蛋白高表达上。
EGFR蛋白表达水平与EGFR基因拷贝数有关; 73％（33/45）的EGFR FISH阳性病例和54％（37/69）的EGFR FISH阴性病例表达EGFR蛋白。
现在来看本文的重点，也就是说EGFR基因扩增和蛋白高表达与病人的生存有啥关系。
所有患者的五年总生存率为50.8％。病理分期，肿瘤大小，胸膜侵犯，静脉浸润，手术切缘阳性（手术切缘有癌细胞）这些因素与病人的生存有关，这些比较好理解，比如分期越晚患者预后越差。
但是EGFR基因扩增竟然也与病人的生存显著相关。如下图所示：
在总生存期的多变量分析中，EGFR基因扩增患者的死亡风险高于没有EGFR基因扩增的患者。
此外，胸膜浸润和手术切缘阳性被认为是影响总生存期的独立因素（表2）。
总之，EGFR基因拷贝数与除了肺腺癌以外的非小细胞肺癌患者的预后差相关。
需要注意的是，EGFR基因有三种突变类型。第一种是DNA序列信息改变，第二种是DNA序列扩增，这个是需要二代基因检测技术检测的。而第三种是EGFR蛋白高表达是医院病理诊断可以给出的结果，这个结果以前一直被忽略。
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参考文献：
Hyun Chang，et al.,Epidermal Growth Factor Receptor Gene Amplification Predicts Worse Outcome in Patients with Surgically Resected Non-Adenocarcinoma Lung Cancer,Clinical Lung Cancer (2018), doi: 10.1016/j.cllc.2018.06.003.
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