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甲状旁腺激素 (parathyroid hormone, PTH)是一种肽类激素，与维生素D一同维持体内的钙磷稳态。PTH通过刺激肾小管对钙的重吸收和骨吸收，将血清钙离子浓度保持在一个狭窄范围内。PTH对骨骼的调节作用有一个十分特别的现象，持续刺激会激活破骨细胞活性进而释放骨内的钙质进入血液，即促进骨吸收，然而间断给予重组人PTH刺激则表现为促进成骨细胞增生分化、直接抑制成骨细胞凋亡，延长成骨作用时间，从而增加骨密度，降低骨折风险。PTH类药物以其较小的副作用备受临床瞩目，重组人PTH已用于原发性骨质疏松症的治疗。大量临床试验表明，PTH既能刺激骨形成，明显提高骨密度，又能改善骨质疏松中的微结构，并能逆转以前曾认为不能逆转的骨退化过程。
骨质疏松症是一种以骨密度减少，骨微梁结构破坏，导致骨脆性增加为特征的全身性疾病。其严重后果是骨折及愈合困难，严重影响了患者的生活质量。全世界骨质疏松症的发病率在慢性病中已上升至第七位，患病人数超过2亿， 我国已达9000万，尤其绝经后妇女发生率更高。目前治疗骨质疏松症常用三个方面的药物：（1） 减少或延缓骨吸收，常用双膦酸盐类、降钙素类、雌激素类等；（2）活性维生素D、维生素K、钙剂等促进骨吸收；（3）骨形成促进剂正，如氟化物、PTH等，氟化物因副作用较大而骨密度增长不明显，未能广泛应用。PTH类药物是目前最有前途的骨形成促进剂。但是PTH的作用机制尚不清晰。
2020年7月7日，美国加州大学洛杉矶分校医学院赵革新博士以第一作者（Karen Lyons研究组）在Journal of Bone and Mineral Research杂志在线发表题为“CCN1/Cyr61 is required in osteoblasts for responsiveness to mechanical load and the anabolic activity of PTH ”的研究论文。该研究报道了PTH受体的表达水平受成骨细胞的细胞外基质蛋白CCN1(Cyr61)调节，从而CCN1骨骼特异敲除的小鼠失去了PTH间断刺激引起的骨合成反应；对骨骼的机械刺激同时促进了CCN1和PTH受体表达水平，表明CCN1-PTH receptor的调节通路在体育锻炼增强骨密度方面有潜在的应用价值。
这是赵革新博士首次报道在小鼠骨骼敲除CCN1(Cyr61)通过上调Sclerostin (SOST)水平导致骨质疏松症之后（ https://doi.org/10.1002/jbmr.3394），对CCN1基因功能的又一发现，充实了PTH对骨质疏松治疗的理论基础。
CCN1是一种在骨骼高表达的细胞外基质蛋白，其功能包括调节细胞分化、细胞粘附和细胞迁移，在骨骼发育、成骨细胞分化和细胞外基质 重塑过程起到关键的作用。CCN1可以和不同的整合素（Integrins）结合激 活不同的信号通路。本文利用CCN1在成骨细胞特异敲除的小鼠发现给与PTH间断刺激不能增加其骨密度，进而发现该小鼠骨骼PTH激素受体水平降低。
体外实验证实用重组人CCN1或过表达PTH受体基因可以逆转该PTH受体水平降低导致的PTH靶基因对PTH刺激的低反应性。为进一步探讨CCN1对PTH受体的作用机制，赵革新博士推测CCN1和Integrin-αVβ3的结合靶点起到关键作用，因此制备了CCN1D125A突变株细胞。发现该突变不能逆转PTH受体水平降低导致的PTH靶基因对PTH刺激的低反应性。以上结果表明在骨骼CCN1通过Integrin-αVβ3调节PTH受体表达，而CCN1蛋白的 Integrin-αVβ3结合结构域是PTH信号通路的骨合成活性所必须的。
该研究对骨质疏松领域的贡献在于完善了PTH对骨质疏松治疗的理论基础，拓展了骨基质蛋白CCN1的功能，提示了新的药物研发的又一潜在靶点。
原文链接
https://asbmr.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/jbmr.4128
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