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编辑|冷紫葉
实验原料与设备
实验过程中所用的苯乙酰-7-ADCA由华北制药集团华民药业倍达分厂提供，由高效液相色谱检测其纯度为97.1%。实验所用原料均经由真空干燥箱烘干至恒重。实验所用药品信息见表3-1。
实验仪器见表 3-2。
实验装置如图 3-1 所示：
激光动态法测定溶解度是比较成熟且应用广泛的溶解度测定方法，它具有测量速度快、药品用量小、监测过程灵敏度高、反应迅速等优点。当体系中未加入溶质时，溶液处于澄清状态下，穿过溶液体系的激光受到的削弱程度较小，此时激光示数值较大且稳定在某个数值；当溶液体系中刚加入溶质的时候，穿过溶液体系的激光通路会受到散射、折射、反射等作用而使激光信号接收器上接收到的激光强度减弱，激光示数值会减小；随着持续搅拌和时间推移，在溶质溶解的过程中，激光示数值会回升至原有大小；当溶液接近饱和时，在加入溶质之后激光示数值回升速度有所减慢，重复操作直至激光示数值不能回升至最大值便可测得其溶解度。
实验步骤苯乙酰-7-ADCA溶解度的测定
①按图3-1所示连接好实验仪器，接通循环水，打开磁力搅拌加热装置，设定超级恒温水浴的温度，将温度稳定至目标数值；
②称取一定质量的溶剂加入100mL玻璃夹套结晶器中，使其稳定一段时间，温度达到目标温度，记录加入的溶剂质量；
③查看激光示数值，当其升至最大且稳定不变时记录激光示数值、记录时间；
④称取少量的、干燥的苯乙酰-7-ADCA，加入100mL玻璃夹套结晶器中并记录加入溶质的质量，此时激光示数值会减小；
⑤随着加入溶质的溶解，激光示数值会不断回升。当激光示数值回升至最大且稳定不变时记录激光示数值、记录时间；
⑥重复步骤④、⑤，保持所称取的溶质质量相等、保持磁力搅拌器搅拌转速相同、保持体系温度不变、保持加入溶质后稳定的时长相等；
⑦当最后一次加入溶质后，激光示数值下降，且稳定30min后仍无法上升至最大值，则可认为已经达到溶解平衡，记录所加入溶质质量、记录激光示数值、记录时间；
⑧将体系温度升高5℃，激光示数值再次回升至最大值，重复上述步骤继续测量该温度下的溶解度；
⑨每组实验平行测定三次，取平均值计算其溶解度。
苯乙酰-7-ADCA超溶解度的测定
①按图3-1所示连接好实验仪器，接通循环水，打开磁力搅拌加热装置，打开超级恒温水浴装置；
②称取一定质量的溶剂加入100mL玻璃夹套结晶器中并记录溶剂质量；
③称取稍过量溶质加入结晶器中，设定超级恒温水浴温度，使其缓慢升温，直至溶质全部溶解；
④当激光示数值不再升高且保持稳定后记录激光示数值和时间；
⑤以0.5℃/min的降温速率开始降温，直至降温至某个温度时激光示数值开始降低，溶液体系中有固体物质开始析出，记录激光示数值开始变化时的温度；
⑥重复步骤③、④、⑤，测定不同溶剂组成状态下的超溶解度；
⑦每组实验平行测定三次，取其平均值计算相应条件的超溶解度。
实验结果与讨论乙醇-水溶剂体系中的溶解度及超溶解度数据
苯乙酰-7-ADCA溶解度数据测定了苯乙酰-7-ADCA在不同配比的乙醇-水二元混合溶剂体系中、从278.15K到313.15K下的溶解度数据。溶解度的表示方式为摩尔分率溶解度：
式中A,B,C苯乙酰-7-ADCA、无水乙醇、水；
mA,mB,mC苯乙酰-7-ADCA、无水乙醇、水的质量；
MA,MB,MC苯乙酰-7-ADCA、无水乙醇、水的摩尔质量；
fB和fC混合溶剂中无水乙醇、水的摩尔分率。
溶解度的测试结果如表3-3所示：
为了更直观的反应苯乙酰-7-ADCA在不同配比的乙醇-水体系中溶解度随温度变化的关系，绘制了不同配比下溶解度随温度变化的三维图，结果如图3-2所示：
从表3-3和图3-2的三维图可以看出，在溶剂组成一定的情况下，苯乙酰-7-ADCA的溶解度随温度的升高而增大；在温度一定的情况下，苯乙酰-7-ADCA的溶解度随水的摩尔分率的升高呈现出先上升后下降的趋势，在乙醇:水=3:7（摩尔比）时达到最大值。从图3-2中可以看出，在纯水和纯乙醇两个体系下，可以明显看出纯乙醇中的溶解度要大于纯水中的溶解度。在二元混合溶剂体系中，苯乙酰-7-ADCA的溶解度在乙醇:水=3:7（摩尔比）时达到最大值，出现这种情况可能是由于溶质和溶剂分子间的相互作用、溶质和溶剂的极性或者混合物中氢键的形成等原因造成的，具体机理尚待进一步研究来揭示。
苯乙酰-7-ADCA超溶解度数据
测定了苯乙酰-7-ADCA在不同配比的乙醇-水二元混合溶剂体系中的超溶解度数据，超溶解度的表示依旧采用摩尔分率溶解度。苯乙酰-7-ADCA在不同摩尔比的乙醇-水溶剂体系中的超溶解度实验数据见表3-4。
超溶解度曲线并非是一条唯一确定的曲线，而是一组曲线。超溶解度曲线受超声、搅拌、杂质、灰尘等多种因素影响，且其测定方式为降温法，所得结果滞后于出晶点温度，外加测试仪器等的误差，使得超溶解度实验数据的整体情况要差于溶解度数据。
为了更直观的反应苯乙酰-7-ADCA 在不同摩尔比的乙醇-水溶剂体系中的超溶解度随温度的变化情况，挑选三组优质数据进行三维图绘制，结果如图 3-3 所示：
从图 3-3 中可以看出，在溶液组成一定的情况下，苯乙酰-7-ADCA 的超溶解度随着温度的升高而升高；在温度一定的情况下，苯乙酰-7-ADCA 的超溶解度随水的摩尔分率的升高呈现出先上升后下降的趋势，在水:乙醇=3:7（摩尔比）时达到最大值；从介稳区宽度来看，随着水的摩尔分率的增加，苯乙酰-7-ADCA 的介稳区有先增大后减小的趋势，这与溶解度的变化趋势相一致。在结晶过程的实际操作的过程中，溶液实际浓度要控制在介稳区内，既要保证溶液有一定的过饱和度，又要保证浓度不致过高引起自发成核。
超溶解度的测定过程受诸多因素，如有无灰尘等杂质、有无搅拌、搅拌强度等的影响，使得超溶解度曲线在一定范围内波动，且测得的超溶解度曲线因具体测定条件的不同而呈现出一簇曲线而非类似于溶解度的一条明确的曲线。溶液保持一定浓度开始降温，当溶液的过饱和度过大而无法保持稳态时，溶液便开始析出晶体，溶液这一温度条件下所对应的实际浓度即为这一温度的超溶解度。但这一时刻是动态变化的、维持时间短且很难被捕捉监测。在实际的测量过程中，如动态激光法和其它检测方法，受仪器设备和操作人员的影响，只有在晶体长到一定尺寸才能被检测到，所以检测到的状态要滞后于溶液的实际状态。超溶解度的实验数据质量要差于溶解度数据。
溶解度数据拟合
运用关联溶解度与温度的 Apelblat 方程、Van’t Hoff 方程、h 方程，关联溶解度与溶剂组成的 RK 方程四个热力学方程对乙醇-水二元混合溶剂体系中苯乙酰-7-ADCA 的溶解度实验结果进行拟合，应用非线性回归法得到方程参数，引用均方根偏差 RMSD 作为评价指标来对实验结果进行评价，公式如下：
具体拟合结果见以下各表。
由上述的拟合结果可知，应用四个热力学方程拟合得到的拟合值与溶解度实验数据温和都比较好。四个方程拟合得到的方差都接近于 1，且均方根偏差都较小，总体的吻合状况都很好。总而言之，Apelblat 方程等四个热力学方程都可用于苯乙酰-7-ADCA 在二元混合溶剂中溶解度实验数据的拟合。
赤池信息量准则(AIC)分析
对于关联溶解度与温度的三个热力学方程：Apelblat 方程、Van’t Hoff 方程、h方程，运用赤池信息量准则（AIC）对这三个热力学方程拟合溶解度的效果进行评价，筛选出最优适用模型。通常情况下，AIC 值越小则热力学模型对实验数据的拟合情况越好。赤池信息量准则（AIC）可表述如下：
除了一个附加常数以外，在有正态分布误差的最小二乘估计的特殊情况下，式（3-35）可简化为：
为了进一步对实验结果进行评价，引入 Akaike weight（i）对热力学方程的拟合效果进行评价。通常情况下，i值越大，表明热力学模型拟合效果越好。
热力学模型的 AIC 结果和i值计算结果如表 3-9 和表 3-10 所示。
从赤池信息量准则（AIC）分析结果可以看出，在多数情况下 Apelblat 热力学方程的拟合结果要优于 Van’t Hoff 方程和h 方程两个热力学方程，表明 Apelblat 对苯乙酰-7-ADCA 溶解度数据的分析最为合适。在 Akaike weight（i）的分析过程中，因为有赤池信息量结果之间做差的过程，故计算结果中总有一组数据结果接近于1。
从其它正常计算的结果来看，Apelblat 热力学方程普遍拥有较大的i值，普遍大于其它方程的i 计算结果，这表明 Apelblat 方程对苯乙酰-7-ADCA 溶解度数据的分析最为合适。上述两个评价指标的结果相一致，表明关联溶解度与温度的三个热力学方程中，Apelblat 方程的适用性最强。
小结本章对苯乙酰-7-ADCA 在不同摩尔比的乙醇-水溶液中的结晶热力学进行了系统的研究：
- 测定了常压条件下，苯乙酰-7-ADCA 在不同摩尔比的乙醇-水溶液中、在273.15K、283.15K、288.15K、293.15K、298.15K、303.15K、308.15K 下的溶解度和超溶解度随温度变化的规律。
- 结果表明：在溶剂组成一定的情况下，苯乙酰-7-ADCA的溶解度随温度的升高而增大；在温度一定的情况下，苯乙酰-7-ADCA 的溶解度随水的摩尔分率的升高呈现出先上升后下降的趋势，在乙醇:水=3:7（摩尔比）时达到最大值；在纯水和纯乙醇两个体系下，可以明显看出纯乙醇中的溶解度要大于纯水中的溶解度。
在溶液组成一定的情况下，苯乙酰-7-ADCA 的超溶解度随着温度的升高而升高；在温度一定的情况下，苯乙酰-7-ADCA 的超溶解度随水的摩尔分率的升高呈现出先。
上升后下降的趋势，在乙醇:水=3:7（摩尔比）时达到最大值；从介稳区宽度来看，随着水的摩尔分率的增加，苯乙酰-7-ADCA 的介稳区有先增大后减小的趋势，这与溶解度的变化趋势相一致。
（2）运用 Apelblat 方程、h 方程、Van’t Hoff 方程、RK 四个热力学方程对乙醇-水二元混合溶剂体系中苯乙酰-7-ADCA 的溶解度实验结果进行拟合，结果显示四个热力学方程拟合程度都很好，R2值均接近于 1，且 RMSD 均很小。采用赤池信息量准则（AIC）对 Apelblat 方程、h 方程、Van’t Hoff 方程三个关联溶解度与温度的热力学方程的拟合结果进行评价，结果显示 Apelblat 的拟合效果最好。
（3）对苯乙酰-7-ADCA 在乙醇-水二元混合溶剂中的溶解热力学性质进行了计算，结果显示苯乙酰-7-ADCA 在乙醇-水混合溶液中的溶解是吸热过程。
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