华氏巨球蛋白血症是淋巴瘤吗（淋巴浆细胞淋巴瘤）

华氏巨球蛋白血症是淋巴瘤吗（淋巴浆细胞淋巴瘤）(1)

作者：嘟嘟妈

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2020年V2版LPL/WM NCCN指南已经更新了，一起来根据最新版指南学习一下LPL/WM诊断、治疗及疗效判断的知识点吧！

华氏巨球蛋白血症是淋巴瘤吗（淋巴浆细胞淋巴瘤）(2)

01 LPL/WM的历史由来及定义

淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症（LPL/WM）这一疾病是由Jan Gosta Waldenström在1944年首次报道的。WHO定义LPL是由小B淋巴细胞、浆细胞样淋巴细胞和浆细胞组成的淋巴瘤，常侵犯骨髓也可侵犯淋巴结和脾脏，且不符合其他可能伴浆细胞分化的小B细胞淋巴瘤的诊断。当LPL侵犯骨髓且伴单克隆IgM血症（不论数量）时，则应诊断为WM。

02 LPL/WM诊断及鉴别诊断要点

WM国际研讨会标准：血清中检测到单克隆IgM（不论数量）。骨髓中可见小淋巴细胞、浆细胞样细胞和浆细胞呈小梁间隙侵犯。典型的免疫表型为：CD19 ，CD20 ，sIgM ，CD38/CD138 ，CD79a ，FMC7 ，CD5-，CD10-，CD23-；但CD5，CD10，CD23可能在10%-20%的病例中呈阳性，因此不能仅凭免疫表型排除诊断。

WM中MYD88 L265P突变率高达90%可以辅助诊断，但是MYD88 L265P野生型发生在<10%的患者中，如果满足其他标准，则不应用于排除WM的诊断。另外需要进一步除外其他可能伴浆细胞分化的淋巴瘤类型。

淋巴浆细胞性淋巴瘤（LPL）包括IgG、IgA、血清轻链和不分泌亚型，但占LPL的5%以下。非IgM-LPLs的治疗与分泌IgM的LPLs相似，但这些LPLs一般不伴有高粘血症或自身免疫性神经病变。此外，与IgM-MGUS或IgM型多发性骨髓瘤区分也是很重要的。

03 LPL/WM的临床表现

主要为高粘血症患者会出现如鼻衄、头痛、视力障碍等，神经病变，淋巴结及脾脏肿大，淀粉样变，冷凝集素病，冷球蛋白血症，贫血和其他与疾病相关的细胞减少症，Bing Neel综合征等。

04 LPL/WM初诊时需要完善哪些检查

常规项目：完整的病史及体格检查。血常规及分类，肝肾功能及电解质（并计算肌酐清除率），血清乳酸脱氢酶，β2微球蛋白。

血M蛋白检测项目：血清免疫球蛋白定量，血清蛋白电泳（SPEP），血清免疫固定电泳（SIFE）。

病理相关检测项目：骨髓形态、多参数流式细胞术、活检及免疫组化、MYD88 L265P突变检测（NCCN指南建议使用等位基因特异性聚合酶链反应[AS-PCR]进行检测）；淋巴结切检病理免疫组化、多参数流式细胞术。

影像学检查项目：（胸部腹部盆腔）CT扫描。

其他特殊检测项目：血清粘度；考虑使用伊布替尼治疗的患者应进行CXCR4突变检测（有研究表明，在40%的WM/LPL患者中发现了该基因的突变，并能影响伊布替尼的治疗效果）；丙型肝炎检测；考虑使用利妥昔单抗治疗的患者应进行乙型肝炎检测；疑似冷球蛋白血症的患者如果冷球蛋白阳性，则重复检测初始血清IgM，并在温暖条件下获得所有后续血清IgM水平；如果出现症状（瘀伤或出血过多）或临床症状，考虑进行凝血试验；冷凝集素；感觉性周围神经病患者应评估血清抗MAGs水平；运动神经病患者抗神经节苷脂M1（GM1）抗体也可以评估；对于周围神经病变患者，应考虑转诊神经科会诊；神经传导研究（NCS）或肌电图（EMG）可能有助于确定神经病变是否与单克隆过程或其他原因有关；肾病综合征、轴突神经病变或不明原因心脏病患者应怀疑淀粉样变，脂肪活检和/或刚果红骨髓活检评估有助于确定诊断；当检测到淀粉样蛋白时，如果有需要，还应进行淀粉样组织亚型质谱分型；如果怀疑高粘血症或IgM水平≥3.0g/dL，建议进行视网膜检查；24小时尿总蛋白、尿蛋白电泳（UPEP）和尿免疫固定电泳（UIFE）。

05 LPL/WM治疗指征

并非所有的患者诊断时都需要立即治疗，对于无治疗指征的患者诊断后需要3-6个月随访1次。根据NCCN WM/LPL小组建议，只有在有症状的情况下，才应该对诊断为LPL/WM的患者进行治疗。

LPL/WM治疗指征：B症状；高粘血症；神经病变；巨大淋巴结及器官肿大；淀粉样变；冷凝集素病；冷球蛋白血症；本病相关的血细胞减少（HB≤100g/L，PLT＜100×10⁹/L）（注意与自身免疫因素导致的血细胞减少进行鉴别）；髓外病变如Bing Neel综合征等。

06 初诊LPL/WM的治疗方案推荐及注意事项

首选推荐方案：

Bendamustine/Rituximab（苯达莫司汀/利妥昔单抗）；
Bortezomib/Dexamethasone/Rituximab（硼替佐米/地塞米松/利妥昔单抗）；
Ibrutinib /- Rituximab（伊布替尼 /-利妥昔单抗）；Rituximab/Cyclophosphamide/Dexamethasone（利妥昔单抗/环磷酰胺/地塞米松）。

其他可选方案：

Bendamustine（苯达莫司汀）；
Bortezomib（硼替佐米）；
Bortezomib/Rituximab（硼替佐米/利妥昔单抗）；
Bortezomib/Dexamethasone（硼替佐米/地塞米松）；
Carfilzomib/Rituximab/Dexamethasone（卡非佐米/利妥昔单抗/地塞米松）；
Ixazomib/Rituximab/Dexamethasone（伊沙佐米/利妥昔单抗/地塞米松）；
Cladribine /- Rituximab（克拉屈滨 /-利妥昔单抗）；
R-CHOP（利妥昔单抗联合CHOP）；
Fludarabine /- Rituximab（氟达拉滨 /-利妥昔单抗）；
FCR（利妥昔单抗联合FC）；
Rituximab（利妥昔单抗）；
Cyclophosphamide/Prednisone/Rituximab（环磷酰胺/泼尼松/利妥昔单抗）。

维持治疗推荐：

NCCN小组建议，对于那些对诱导治疗有完全、非常好、部分或轻微反应的患者，可考虑使用利妥昔单抗维持治疗。

注意事项：

接受苯达莫司汀/利妥昔单抗或氟达拉滨/环磷酰胺/利妥昔单抗的患者应考虑预防肺囊虫肺炎（PJP）。
对于有症状的高粘血症患者，应首先进行血浆置换；对于IgM≥40g/L的无症状WM患者，在使用利妥昔单抗或奥法木单抗治疗前也应考虑血浆置换，利妥昔单抗或奥法木单抗治疗会出现IgM反跳现象。
接受含蛋白酶体抑制剂方案治疗的患者应考虑预防带状疱疹。

07 LPL/WM的疗效判断标准

第六届LPL/WM国际研讨会通过的最新疗效评价标准摘要

疗效分类		判断标准
完全缓解	CR	免疫固定电泳阴性（两次确认），血清IgM在正常范围内，没有骨髓受累的组织学证据，原有的髓外病灶消失如肿大的淋巴结或器官，疾病相关的临床症状及体征消失。
非常好的部分缓解	VGPR	血清IgM水平下降≥90%，原有髓外病灶缩小如肿大淋巴结或器官，无新的疾病相关的临床症状及体征。
部分缓解	PR	血清IgM水平下降≥50%但＜90%，原有髓外病灶缩小如肿大淋巴结或器官，无新的疾病相关的临床症状及体征。
微小缓解	MR	血清IgM水平下降≥25%但＜50%，无新的疾病相关的临床症状及体征。
疾病稳定	SD	血清IgM水平下降＜25%或升高＜25%，原有髓外病灶如淋巴结或器官肿大以及疾病相关的临床症状及体征无进展。
疾病进展	PD	血清IgM升高≥25%（两次确认），或者因疾病导致的体征（如贫血、血小板减少、白细胞减少、淋巴结/器官肿大等）或临床症状（不明原因的反复发热≥38.4°C、盗汗、体重下降≥10%或高粘血症或神经病变、症状性冷球蛋白血症或淀粉样变性等）加重。